來簡單理解一下，抗體細胞新藥研發公司，育世博-KY(6976.TW)。這是剛公開發行的細胞新藥公司。
育世博致力於新世代強效之抗癌新藥研發，主要以抗體細胞連結(antibody-cell conjugation，下列簡稱 ACC)及免疫細胞為核心技術平台。其中 ACC 技術平台為 2022 年諾貝爾化學獎得主史丹佛大學 Carolyn Bertozzi 教授在點擊化學與生物正交化學之研究成果延伸至細胞結合的應用，透過 ACC 技術平台所使用的 apatmer 特殊構型，無需基因改造即可達成將抗癌抗體與免疫細上之多重受體連結，賦予免疫細胞對癌細胞的辨識力與強韌的抗體-細胞連結力，使育世博研發之免疫細胞抗癌新藥具備安全性，並具有高度辨識與標靶攻擊癌細胞之效力。
透過 ACC 技術及免疫細胞兩大核心平台之優勢，將安全有效且快速地將免疫細胞與標靶特定癌症相關抗原之抗體進行共價連結，同時因具備可凍存特性，可大量製成異體(allogeneic)現成型(off-the-shelf)細胞新藥製劑，大幅降低產製成本， 有望提升癌症病患進行治療費用之可負擔性。
A.抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術平台
抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術(以下簡稱 ACC)係為育世博之核心技術，其為育世博創辦人暨執行長蕭世嘉博士於美國加州大學柏克 萊分校(University of California, Berkeley)期間所發明。作為 ACC 技術組成之一的點擊化學(click chemistry)，其被進一步發展為可應用於生物體時又稱為生物正交化學(biorthogonal chemistry)，該研究成果發明人 Carolyn Bertozzi 教授於 2022 年榮獲諾貝爾化學獎，Carolyn Bertozzi 教授同時也是ACC技術之共同發明人。
ACC 技術顧名思義，可將抗體與細胞強韌地連結在一起，可分為三個層面， 其中點擊化學參與在連結過程(conjugation process)，使得 ACC 進行過程具備高度可靠性與再現性；而連結子(linker)的本體則為核酸適體(DNA apatmer)，一端可連結至免疫細胞表面多個免疫活化受體，並經由包含 NFAT(nuclear factor of activated T-cells)在內的訊息傳導路徑來活化免疫細胞，而另一端可連結至抗體， 兩端的鍵結皆為共價鍵，可維持抗體與細胞連結的穩定性。
gamma delta 2 T cells(以下簡稱 γδ2T 細胞)係為人體一種 T 淋巴細胞的子族群，其優點為同時具備先天免疫(innate immunity)與適應性免疫(adaptive immunity)的特性，其辨識癌細胞能力類似自然殺手(natural killer cells, NK cells) 細胞，無須仰賴主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC) 系統即可辨識出癌細胞相關抗原並活化以毒殺癌細胞，此外亦可扮演類似抗原呈現細胞(antigen presenting cells, APCs)可將癌細胞相關抗原胜肽(peptides)表現給 CD8 表現型 alpha beta T 細胞，俗稱殺手 T 細胞，以毒殺癌細胞。
(a)ACE1831(ACE-gdT-CD20) 連結專一性標的 CD20 之抗體-目標治療淋巴瘤
ACE1831 係為由育世博核心技術抗體細胞連結 (antibody-cell conjugation, ACC)技術將特異性抗 CD20 之抗體連結至育世博製備的 γδ2T 細胞。ACE1831 分別於 2022 年 6 月與 2023 年獲得美國 FDA 與臺灣 TFDA 核准進行臨床一期試驗，現已在美國與臺灣兩地展開臨床一期試驗，主要目 的為評估 ACE1831 的安全性、耐受性與劑量。
目前實驗數據顯示 ACE1831 對於 CD20 有高度識別性，此外，從細胞激素的表現可看出 ACE1831 可以增加強化免疫效果細胞激素的分泌量，而幾乎未偵測出會引發細胞激素風暴(cytokine strom)的 IL6，此實驗結果反應 γδ2T 細胞的高度安全性，且本產品已通過 24 個月的保存穩定性測試。針對在體外(in vitro)細胞毒殺實驗中，可見 ACE1831 對於癌細胞有顯著優異的 毒殺效果；在體內(in vivo)動物實驗的研究，經 ACE1831 治療的小鼠組別直到 100 天仍保有 100%的存活率，以螢光(bioluminescence)偵測癌細胞在小鼠體內的表現，亦顯示出 ACE1831 相較於 γδ2T 細胞與 γδ22T 細胞合併單株抗體 rituximab 的組別，對於壓制癌細胞增長有著優異的效果。顯示其對於壓制癌細胞增長有著優異的效果。
(b)ACE2016(ACE-gdT-EGFR) 連結專一性標的 EGFR 之抗體-目標治療 EGFR+的實體腫瘤（例如：肺癌、大腸直腸癌、頭頸癌等）
ACE2016 係為由育世博核心技術抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術將特異性抗 EGFR 之抗體連結至育世博製備的 γδ2T 細胞。現為前臨床(pre-clinical)開發階段。
在體內(in vivo)動物實驗的研究，經 ACE2016 治療的組別其腫瘤大小顯著低於單純 γδ2T 細胞與 vehicle(控制組)組別。進一步將腫瘤組織經免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)處理，顯示出 ACE2016 可到達腫瘤病灶部位並進入到腫瘤團塊內。
(C)ACE1702(ACE-oNK-HER2) 連結專一性標的 HER2 之抗體-目標治療 HER2+實體腫瘤(例如：乳癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌等)
ACE1702 係由育世博核心技術抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術將專一性標的 HER2 之抗體連結至育世博製備的 oNK 細胞。 ACE1702 已於 2020 年 9 月與 2021 年分別通過美國 FDA 與臺灣 TFDA 之 IND 申請，獲准進行臨床一期試驗，臨床收案包含美國與臺灣兩地之病患， 主要目的為評估 ACE1702 的安全性、耐受性與劑量。
產業概況
癌症是現今人們生命健康的主要威脅，根據 WHO 統計顯示 2020 年全球癌症發生人數約為 1,929 萬人，5 年盛行人數高達約 5,055 萬人、死亡人數達 996 萬 人，目前癌症為全球第二大死因 (Hyuna Sung et al., 2021)。爰此，數十年來，各國不斷地投入癌症相關研究。現代癌症治療鐵三角方式為手術治療切除病灶、放射治療及藥物治療，其中藥物治療亦從化學治療、標靶治療，逐漸演進發展出免疫療法與細胞療法。雖然現今的癌症治療方式已相當多元，然而在提高各個癌症的存活率，仍是全球各大藥廠、生技公司以及學研界努力之目標。
根據 IQVIA 的統計，2022 年全球藥品市場估計約為 1.48 兆美元，並預期 2027 年可成長至約 1.9 兆美元，2023~2027 之年複合成長率(CAGR)約為 3%~6% 之間。
進一步觀察各疾病領域之藥品市場，其中癌症疾病不僅是全球藥品市場規模最大的疾病領域，而且從過去 5 年到未來 5 年均扮演著驅動全球藥品市場成長的關鍵角色，根據 IQVIA 統計資料顯示，2022 年全球癌症藥品市場規模約為 1,930 億美元，隨癌症新藥持續進入市場、新適應症的拓展、癌症早期診斷普及化、癌症治療後存活期延長等因素影響，預期 2027 年可成長至約 3,770 億美元， 2023~2027 的年複合成長率(CAGR)達約 13~16%之間，顯見癌症治療為全球生技 醫療產業最重要的次領域市場。
為解決癌症疾病治療未能被滿足之醫療需求，過去十年全球生技醫療產業紛紛投入抗癌免疫新藥的研發，免疫療法的發展引領醫療產業趨勢，亦帶動各國政府進行相關法令修訂，期盼能加速癌症治療之發展。免疫療法是指使用人類與生俱來的免疫系統對抗癌症，但因癌細胞具有特殊蛋白，除會抑制免疫細胞表現，更會釋放類似正常細胞的信號，躲過免疫細胞的攻擊，使得癌症病患的免疫系統在運作上會碰到許多困難，需透過尋求不同科學途徑增強免疫細胞能力，使癌細胞能被消滅。相較於傳統之手術及化學療法，使用免疫療法治療，亦可達到副作用與復發率大幅降低之效果。
現今新興藥物分子包含有細胞、基因、RNA 等。根據 IQVIA 統計資料，預期細胞、基因、RNA 在癌症治療的全球市場規模至 2027 年可達 190 億美元，如新藥品進入市場數量與保險覆蓋率更佳的情況下，最高有機會成長至 500 億美 元。這些新興藥物又以細胞藥物為市場貢獻主力，統計在 2021 年細胞藥物癌症治療市場規模已達約 36 億美元。
育世博以 ACC 技術將抗體連結至免疫細胞，並將其發展目標應用於癌症治療，屬於細胞療法範疇，若以藥物分子型態(modality)而言，係屬於細胞抗癌新藥。 多年來，應用細胞新藥或療法在癌症治療領域一直有相關的探索研究與嘗試，而自 2017 年全球首個嵌合抗原受體重組 T 細胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell immune therapy, CAR-T)藥物 Kymriah 獲美國 FDA 核准上市後，細胞療法更是開始受到高度重視。
目前核准上市之 CAR-T 抗癌新藥皆使用自體免疫細胞用於血液癌症治療為主，迄今為止，已有六種 CAR-T 療法產品獲得美國 FDA 核准上市如下：Kymriah，Yescarta，Tecartus，Breyanzi，Abecma，Carvykti。
雖然 CAR-T 療法的成功帶來整個生技醫藥產業對於發展細胞療法的熱潮， 然而現有 CAR-T 療法的缺點，包含製程高度複雜導致治療費用過高、安全性疑慮與上市後監視期長、療效僅見於血液癌症等，使得細胞療法的技術與應用癌種領域還有很大的成長空間。另外高昂的治療費用對於保險給付者與病患多難以承受，因此藥物可近性(accessibility)仍差，因此，全球生技醫療產業積極投入各樣免疫及細胞療法之研發，朝向提高安全性、異體細胞、現成型及治療實體腫瘤等領域發展。
此外，有別於傳統的標靶或抗體藥物，T 細胞銜接體(T-cell Engagers)，現今上市或發展中之此類藥品又被稱為雙特異性銜接體(Bi-specific T cell engagers, BiTE)或三特異性銜接體(Tri-specific T cell engagers, TriTE)，亦為另一熱門的新興藥物分子種類，其組成可能是抗體或是融合蛋白質，目前已被美國 FDA 核准上市的 T 細胞銜接體產品如下：Blincyto，Kimmtrak，Tecvayli，Lunsumio。
T 細胞銜接體之分子對特定標靶具有專一性，常見包含源自於抗體的變異區片段(variable fragment)一端標靶 CD3，可連接上 T 細胞另一端標靶癌症相關抗原，其目的為引導病患體內 T 細毒殺癌細胞，以達成治療效果，而現行 T 細胞銜接體的施打並不含細胞，且 T 細胞銜接體係透過血液循環於病患體內進行與 T 細胞連接，故常面臨 T 細胞銜接體半衰期短，連結效果不如預期或病患自身之 T 細胞衰弱、老化、突變等變因，導致療效無法彰顯。
育世博的 ACC 技術與 T 細胞銜接抗體有類似概念，利用連結子(DNA 適體特殊構型)兩端共價鍵一端連結 T 細胞，另一端連結標靶抗體。由於 ACC 技術具備高度穩定性及強韌黏著力，有別於市面 BiTE 及 TriKE 新藥僅對應 T 細胞上 2 至 3 個作用標靶受體，育世博之細胞新藥則為針對細胞表面受體之多重特異性銜接，連接抗體數量更是 CAR-T 細胞表面表現嵌合抗原受體(CAR)的十至百倍， 且育世博細胞新藥製劑係為已完成連接的藥物產品(drug product)後才輸注予病患，意即無需任何基因改造即可將抗體強韌地連結上異體健康年輕捐贈者的 γδ2T 細胞，以達到可特異性針對特定癌症抗原之目的，透過高活性且具高辨識力的異體細胞新藥可望大幅提升攻擊癌細胞的毒殺能力。
近年在細胞治療領域中，與自體細胞療程相比，異體細胞治療較具備可近性且產製成本較低的特性，故異體細胞新藥開發逐漸成為市場主流趨勢，根據Grand View Research 預估，全球異體細胞治療市場將從 2023 年的 2.556 億美元以年複合成長率(CAGR)27.40%高速成長至 2030 年的 17.2 億美元。育世博一直以來專注於異體細胞療法，育世博之 γδ2T 異體細胞核心平台透過獨家生產方式，可將細胞藥物製劑之 αβT 細胞(為造成異體移植時急性移植抗宿主疾病的主要因素) 不純度降至最低，有效降低安全性風險；並在細胞製程中達到穩定放大，可控制並大幅降低產製成本。實驗數據顯示育世博之異體細胞凍存解凍後活性良好，已具備現成型(off-the-shelf)的優勢，在抗體細胞連結(ACC)及特種免疫 T 細胞(γδ2T) 兩大技術平台搭配及開發下，使育世博成為全球少數領先之異體細胞免疫療法研發公司。
產品之各種發展趨勢
A.非基因改造之標靶技術：
現行市面的 CAR-T 皆是以病毒為載體進行轉染來將目標基因輸送至 T 細胞內以達到改造 T 細胞基因使之能夠呈現嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)。惟基因改造之免疫細胞在人體的長期性安全風險尚未知，且有造成預期外基因或染色體突變或不正常之疑慮，近年 CAR-T 相關臨床試驗也不乏因安全性風險問題而暫停執行，例如 Allogene Therapeutics 的 ALLO501A CAR-T 細胞。而 Adaptimmune 因發現其 MAGE-A4 異體細胞新藥之染色體異常，而需重新製備其細胞株。
相較於病毒載體的轉染方法，新的技術則包含有非病毒性之基因編輯方法， 此類技術尚處於初期探索開發階段。而另一種則採用 T 細胞銜接體(T cell engager)又稱雙特異性銜接體(BiTE)的模式，此種方法並非直接給予細胞治療， 而是期望這些銜接體輸注到人體後，可發揮引導病患體內 T 細胞到達癌症病兆部位之功效，惟其療效不確定性因素為，仰賴病患本身所具備的 T 細胞與免疫系統來面對可能已經對該病患免疫力有免疫逃脫(immune evasion)能力的癌症。
而育世博的 ACC 技術則是結合了銜接體(engagers)與抗體藥物複合體 (ADC)之概念。結合子本身一端連結抗體，而另一端則連接年輕健康捐贈者的免疫細胞，如育世博的 γδ2T 形成一完整的藥品產品(drug product)。
B.異體細胞療法：
現行核准之 CAR-T 療法皆屬於自體(autologous)療法，且病患等待治療時程長，仍需約三到五週，惟考量藥品可近性與供應鏈，細胞療法終需發展至異體(allogeneic)應用。育世博的 ACE 系列細胞新藥亦皆為異體，細胞源自於年輕健康成人的γδ2T細胞，透過活性佳的異體細胞可大幅提升攻擊癌細胞成效。
C.現用型(off-the-shelf)：
細胞新藥製劑如要能像小分子或蛋白質藥品般廣泛給予病患使用，其中的關鍵即是冷凍保存技術，完備的冷凍保存技術方能讓細胞新藥製劑能夠長途運 輸與長時間儲藏，病患如有需要使用時，能夠即時解凍並提供治療，換言之， 育世博的細胞新藥製劑經歷整個冷凍、運輸、儲藏、解凍的程序後仍能夠保持高度活性與對癌細胞的毒殺能力。
D.安全性佳：
相較於已上市的 CAR-T 細胞新藥是以 αβT 細胞為主體，容易引發移植物抗宿主疾病(Graft versus host disease, GvHD)與細胞激素風暴(cytokine releasing syndrome, CRS)等免疫相關副作用，育世博所研製以 γδ2T 細胞為主體的細胞新藥，當中所含的以 αβT 細胞不純度達到業界已知最低，預期安全性風險低。
E.治療領域朝向實體腫瘤發展：
相較於細胞療法在血液癌症領域屢有斬獲，在實體腫瘤的發展仍尚需突破， 也是眾多藥廠與生技公司致力發展的方向。育世博 ACE1702(ACE-oNK-HER2)、 ACE2016(ACE-gdT-EGFR)、ACE1708(ACE-gdT-PDL1)等亦為以實體腫瘤為發展方向。
市場未來之供需狀況
(a)ACE1831 適應症：B 細胞非何杰金氏淋巴瘤(B-cell Non Hodgkin Lymphoma)
全球每年 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤(B-cell non-hodgkin lymphoma, 以下簡稱 B-cell NHL)的發生病患(incidence)數量約為 54 萬人，其中又以瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)與濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma, FL)的病患數量佔大宗。
B-cell NHL 依其子型有不同的治療藥物，包含單株抗體、化療藥物、抗體藥物複合體(ADC)或其組合(例如化療藥物配方組合 R-CHOP)與 CAR-T 療法， 亦有部分藥物之適應症可橫跨大部分子型，例如 Rituxian。而目前被核准 CART 療法適應症亦以 DLBCL 與 FL 為主，為針對復發與難治型(relapsed/refractory, r/r)階段。
雖然 CAR-T 療法為 r/r B-cell NHL 帶來的臨床上的典範轉移，然而其高昂的價格與治療所需的場域限制，使得 CAR-T 的可近性不佳，保險給付者與病 患接受度有限，能受惠的病患有限。再者即便接受 CAR-T 療法後，亦有約五成的復發率。預期 r/r B-cell NHL 為滿足醫療需求，將會以無法接受 CAR-T 療法治療以及 CAR-T 療法治療後復發的病患為主。
(b)ACE2016 適應症：EGFR 陽性表現實體腫瘤
(c) ACE1702 適應症：HER2 陽性表現實體腫瘤
HER2 陽性表現實體腫瘤每年發生人數(incidence)約為 158 萬人，目前尚無藥物可供治療的 HER2 陽性表現包含低度表現實體腫瘤之病患佔每年新病患約 57.6%。此外，HER2 低度表現之病患族群亦被驗證是 HER2 標靶藥物有機會治療的群體，根據美國 FDA 指出，在以往被分類為 HER2 陰性表現的乳癌與胃癌病患當中，約有 60%可被重新分類視為 HER2 有低度表現。雖現已有相當多 HER2 標靶藥物，惟 HER2 低度表現或是非乳癌與胃癌的 HER2 陽性包含低度 表現之病患仍存在相當大的需求量，這些皆為 ACE1702 未來的市場機會。
透過抗體細胞連結(ACC)及免疫 T 細胞兩大技術平台之研發及應用，目前育世博投入之異體細胞新藥已有兩項新藥產品進入一期臨床試驗，一為 ACE1831 以 γδ2T 細胞連結特異性抗 CD20 抗體，用於治療瀰漫性 B 細胞淋巴瘤之血液癌症；其二為 ACE1702 以 oNK 細胞連結 HER2 抗體，用於治療乳癌、 胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌等實體腫瘤；在前臨床實驗數據已顯示皆有優異的癌細胞毒殺並有顯著抑制癌細胞增長等效果。
育世博亦持續進行其他適應症之細胞新藥之投入，目前在前臨床開發(preclinical)階段之產品為 ACE2016 以 γδ2T 細胞連結特異性抗 EGFR 抗體，預期可用於 EGFR 表現型實體腫瘤之治療，包含大腸直腸癌、非小細胞肺癌和頭頸癌等；及 ACE1708 以 γδ2T 細胞連結 PD-L1 抗體之應用。除專注現有新藥開發外，亦持續與各大藥廠洽談合作中，目前臨床試驗持續驗證育世博 ACC 技術平台、γδ2T 細胞平台及應用之安全性，透過平台可安全迅速連結特異性抗體之特性，即可打造出新藥品。未來可與大藥廠延伸更加多元之抗體、藥物連結應用，朝「創新抗癌新藥開發」及「產品授權策略」雙引擎並進之商業策略經營。
育世博目前新藥尚在研發，公司目前是虧損狀態，以下是育世博的Pipeline:
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