來簡單理解一下RNA核酸藥物

最近，興櫃市場登錄了一家RNA核酸新藥開發公司。這邊就來簡單理解一下RNA核酸藥物。經過十幾年漫長的研發，目前，台股已經有兩家新藥研發公司穩定賺錢(藥華藥和智擎)，可以提供穩定的現金股利。相信未來台股會有更多新藥公司進入穩定獲利狀態。

從傳統草藥、小分子藥物、標靶藥物、次世代生技藥品、免疫療法，一直到核酸藥物、基因療法，基因與疾病之間的關係逐漸被建立，可調控基因的藥物需求湧現，使得核酸藥物與基因療法成為未來全球藥物發展的重點方向之一。

核酸是由核苷酸為單元聚合而成的巨大分子，位於細胞核內，是生命的最基本物質之一。根據化學組成不同，核酸可分為脫氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA)，其主要功能為遺傳訊息的貯存、傳遞與表現，是現代分子生物學的主角。近來熱門的 mRNA 疫苗與 RNAi 核酸干擾藥物，都是核酸藥物的一種。

以往小分子藥物和抗體藥物主要是與目標蛋白的活性區域結合，達到疾病治療的效果，而核酸藥物是藉由調節RNA來達到治療的目的，且核酸藥物主要是針對RNA進行抑制的作用，也就是透過RNA調節蛋白質表現，而不受蛋白質複雜結構的限制。

核酸藥物具備高特異性、半衰期較長，且研發週期短、製程容易放大等諸多優點，另外，它能作用於細胞膜內，在傳統藥物無法成藥的地方作為靶點。 

以往核酸藥物多以治療罕見疾病為主，例如：遺傳性澱粉樣蛋白疾病、裘馨氏肌肉萎縮症，但近年來，適應症標的逐漸拓展至傳染性疾病、癌症與慢性病。相較於小分子藥物、抗體藥物面臨蛋白質複雜結構的藥物結合問題，核酸藥物運用與核苷酸互補的特性，可以更精準達到治療的標的，也可以減少病患服用藥物的頻率。

RNA分類

以RNA為基礎的療法可按活動機制進行分類為RNAi、特定訊息核糖核酸mRNA、反義寡核苷酸（ASO）、自我擴增mRNA(saRNA)、群聚且有規律間隔的短回文重複序列CRISPR療法及其他。以RNA為基礎的療法或會通過功能喪失（如基因靜默）或功能獲得 （如引入外源蛋白或替換缺陷蛋白）發揮作用。

RNAi療法的機制

從生物學開始走入分子層級的數十年以來，科學家們逐漸發現 RNA 並不僅只是個介於 DNA 和蛋白質之間的中間產物，RNA 在生理功能上其實也扮演著重要的角色。隨著相關研究推進，越來越多種類的 RNA 逐漸被發現，而它們也以各式各樣的功能及機制參與基因表現的調控。RNA 所具備的多種特性也為基因變異相關疾病帶來新穎療法的可能，其中又以 RNA 干擾（RNA interference, RNAi）藥物發展較受重視。

RNAi 是由雙股 siRNA（短小干擾 RNA, small interfering RNA）造成的基因靜默（gene silencing），為轉錄後調控（post-transcriptional regulation）的一種。siRNA 由 dicer（切丁酶）自長片段雙股 RNA 剪切而成，siRNA 會與 RISC（RNA誘導型緘默化複合體，RNA-induced silencing complex）結合並解開其雙股螺旋結構，其中反義股（antisense strand）會引導 RISC 至目標 mRNA 上的互補序列，引發核苷酸內切（endonucleolytic cleavage）、破壞目標 mRNA 序列，使後續轉譯無法進行。

由於 RNAi 可剔除特定基因，除了加速未知基因功能的發現，也成為臨床上基因疾病新興療法之一。

RNAi 核酸藥物歷程

核酸藥物，20 多年來的發展歷程，其實一路曲折，甚至差一點因為無法突破技術瓶頸，面臨被冷凍放棄的命運。其中包含五大挑戰：結構穩定性、提升靶向性、提升半衰期、降低副作用、及降低免疫原反應。

2016年核酸藥物的技術瓶頸逐漸獲得新突破。在傳遞策略方面，藥廠利用脂質奈米粒子 (Lipid Nanoparticles, LNP) 包覆核酸藥物，克服了單純核酸藥物不易進入細胞膜的困難。在提高靶向性來說，Ionis 發展出 Ligand-Conjugated Antisense (LICA)技術，能將特定受體的配體 (ligand) 與核酸藥物結合，增加對組織或器官的專一性，目前在肝臟疾病的應用上，具有突破性的進展。

在半衰期的部分，Arrowhead 公司透過修飾核酸藥物的化學結構，有效提升穩定性，並對藥物的半衰期、誘發基因靜默的效果加以篩選，讓表現較好的核酸藥物成為具開發潛力的產品。在細胞毒性方面， Genevant 公司在發展脂質奈米粒子平台的同時，也發展出可生物降解的脂類，降低細胞毒性對人體的影響。 

2018 年，Alnylam 的新藥獲得美國 FDA 批准，該藥獲得加拿大藥廠 Arbutus 的支持，以 LNP 包裹核酸藥物，成為第一個用於治療成年患者罕見遺傳性轉甲狀腺素介導因類澱粉變性（hereditary transthyretinmediated amyloidosis, hATTR）引起的多發性神經病變（polyneuropathy）的 RNAi 核酸藥物。也是全球第一個RNAi 藥物。

MicroRNA 

MicroRNA 為長度約 21–23 個核苷酸之非編碼、單股 RNA 分子，在動物中， 一成熟之 MicroRNA 與一個或多個訊息 RNA（messenger RNA, mRNA）的 3’ 非轉譯區（untranslated region, UTR）互補。MicroRNA 對其目標訊息 RNA 的 黏附（annealing）導致蛋白質轉譯的抑制或造成 mRNA 裂解，MicroRNA 可調節細胞生長、分化與凋亡。所以 microRNA 是物種使用干擾性核酸作為調控基因表現，這項重大科學發現獲得了 2006 年諾貝爾醫學獎。

siRNA

siRNA中文學名為短小干擾核糖核酸，在基因藥物研發的過程中，siRNA可用於RNAi干擾技術中，抑制特定基因或者使特定基因沉默，對病毒基因進行精準的控制，進而降低、甚至完全消滅病毒對人體的影響。

siRNA長度約為20-25個核苷酸，能被設計成與目標基因的訊息RNA（mRNA）互補。當引入細胞時，siRNA分子與mRNA結合，引發其降解或抑制蛋白質的轉譯，這個過程即為「基因沉默」或稱為「沉默基因表達」。基因沉默對科研人員研究基因功能以及研發新藥、開發疾病治療方式上極為重要，是近年來醫藥開發的創新領域。

藥物傳遞系統（Drug Delivery System, DDS）

由於RNA的療法需要將治療性RNA送至目標細胞內才能發揮作用，然而核酸的親水性、負電荷，及分子大小可能使其無法被動穿過細胞膜，因此，如何克服細胞內外屏障並且安全有效率的將RNA遞送到細胞內，是RNA治療是否成功的重要關鍵。

根據Signal Transduction and Target Therapies刊發的Therapeutic siRNA: state of the art， RNAi療法利用不同的方法將RNAi觸發器遞送至靶組織，例如脂質納米粒(LNP)、N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)複合體、多肽奈米顆粒(PNP)和其他複合體。必須設計遞送平台以提供血清穩定性、提供高結構及功能穩定性、減輕與非靶細胞的相互作用、增強細胞進入和內涵體逃逸、抵抗腎清除並產生低毒性和免疫原性。 

(1) LNP：

LNP是化學合成的多成分脂質體制劑（直徑<100納米），封裝siRNA，用於遞送至靶組織。在前往目的地的途中，封裝在LNP中的siRNA受到保護，不會被無處不在的核酸酶降解。LNP受限於複雜的製造工藝，並且在某些情況下由於使用高含量的陽離子脂質而導致免疫原性問題。 

(2)GalNAc複合體：

GalNAc或N-乙醯半乳糖胺是一種糖分子，可遍識並結合細胞表面蛋白，即脫唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，該蛋白在肝細胞上大量表達，產生快速內吞作用。GalNAc複合體是一項成熟的技術，對肝臟遞送具有高度特異性。 

(3)PNP：

PNP由支化組氨酸賴氨酸聚合物(HKP)組成，其可控聚集成奈米顆粒，封裝並保護10k-100k siRNA以促進通過NRP1受體遞送至靶組織和細胞（例如活化血管內皮細胞）中。組氨酸介導的質子化可通過提升內涵體逃逸效率進一步促進siRNA有效載荷釋放到細胞質中的細胞作用位點。

由於多肽及RNA的生物降解性，PNP具有很高的安全性，並且有可能靶向更多組織及器官。此外，PNP具有遞送siRNA、mRNA 及其他核酸的巨大潛力。

全球已上市RNAi核酸藥物

截至2025年，全球共通過6款siRNA藥物，分別是Onpattro，Givlaari，OXLUMO，Leqvio，AMVUTTRA，Rivfloza。

以下為台股正在發展RNA核酸藥物的公司，共有3家，分別是7759 視航生醫Sunhawk Vision Biotech(興櫃公司)，6926 聖安生醫 Shine-On BioMedical(興櫃公司)，4743 合一 Oneness Biotech。

(1)7759 視航生醫Sunhawk Vision Biotech(興櫃公司)

公司開發之 SHJ002 藥物不需要載體。

a)SHJ002-MY(眼藥水)(miRNA核酸藥物)

主要是適應症為治療及預防兒童近視眼。

機轉:

公司研發團隊發現當眼球後半部的 MicroRNA-328 過多時，與近視或高度近視具有關連性，因此公司研發團隊利用關鍵核酸干擾技術，設計具專利性的核酸藥物，中和過多的 MicroRNA-328，以達到治療近視之藥物用途。

最新進度:

於2024年第二季向美國FDA申請治療近視第二期臨床試驗，並取得核准。

b)SHJ002-DED(眼藥水)(miRNA核酸藥物)

主要是適應症為治療乾眼症。

機轉:

公司開發新藥 SHJ002 治療乾眼症眼藥水專門技術，關鍵在於眼睛表面 microRNA-328 過多時，會影響到眼角膜細胞修復、眼瞼上麥氏腺的分泌與眼睛表面黏蛋白的分泌，因此 microRNA-328 過多造成乾眼症。公司的研發團隊利用核酸干擾技術，將過多的 microRNA-328 中和，以達到作為治療乾眼症藥物之目的。

最新進度:

113 年第二季在澳洲、泰國及臺灣完成的二期臨床試驗並已解盲成功。

c)SHJ002-SJPP(眼藥水)(miRNA核酸藥物)

主要是適應症為治療乾燥症病人的眼角膜破損。

最新進度:

向臺灣 FDA 申請進行乾燥症（Sjorgren syndrome） 病人之眼角膜破損的臨床 2 期試驗，已於 2024 年 4 月獲得臺灣 FDA 核准執行。這項臨床試驗預計在臺灣4個醫學中心進行。

(2)6926 聖安生醫 Shine-On BioMedical(興櫃公司)

a)SOB102(HLA-G靶向性外泌體miRNA核酸藥物)

SOB102 是HLA-G靶向性外泌體核酸藥物,為SOB100技術平台下的第二個廣效型外泌體抗癌新藥,技術平台下的第二個外泌體抗癌新藥。

公司利用SOB101 的奈米級HLA-G靶向性外泌體遞送核酸藥物，用於治療難治的腦瘤如多型性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)及其他實體瘤。 SOB102已由動物實驗證實，可通過血腦屏障，抵達腦部組織, 對抗藥性腦瘤治療效果佳, 具有清除腦瘤的潛力。

最新進度:

臨床前。

(3)4743 合一 Oneness Biotech

a)SNS812(氣霧給藥siRNA核酸藥物)

適應症:COVID-19。

作用機制:

SNS812為siRNA核酸藥物，利用RNA干擾(RNA interference)機制，專一靶向並切斷冠狀病毒重要且不易突變的基因位置，進而破壞病毒基因，從源頭抑制病毒複製，清除細胞內病毒分子。

產品優勢:

SNS812是全球首項氣霧給藥的全修飾 siRNA藥物 ，同時也是第一個經美國 FDA核准用於人體臨床試驗的抗新冠小核酸藥物。與目前市場上的藥物機制不同， SNS812利 RNA干擾機制靶向破壞嚴重急性呼吸道症候群 (Severe Acute Respiratory Syndrome)病毒的重要且不變的基因位置，故能廣效抑制各種變異株。從早期流行的 alpha, delta乃至最新的KP.3, LB.1等，至今尚未出現能逃脫 SNS812有效範圍的流行變異株。 

目前市場上的疫苗與抗體，皆針對病毒最易突變的棘蛋白，容易被病毒逃脫，進而導致疫苗突破(vaccine breakthrough)與疫情反覆爆發。此外，目前歐美已EUA通過的默克藥物(molnupiravir)存在導致人體基因突變的風險；輝瑞的蛋白酶抑制劑 (PAXLOVID)則容易與其他藥物產生交互作用(Drug-drug interaction)，且蛋白酶抑制劑類的藥物，過去用於治療 C型肝炎與愛滋病病毒時，已知容易因病毒突變而失活，最終需搭配其他藥物一同治療。相反的，SNS812藥物機致單純清楚，且專一靶向病毒重要且不易突變的位置，可望解決目前病毒變異株所造成的問題。

市場潛力:

在全球逐漸淡化新冠影響並與之共存後，療效有限且副作用顯著的Paxlovid，在2024上半年銷售仍超過20億美金，顯示新冠藥物存在巨大需求。此外，鑑於新冠是一個致死率與傳染力都高出流感數倍的疾病，可預期新冠藥物將會成為長期性需求。相較於目前已上市的口服抗病毒藥物，以氣霧吸入治療新冠感染的SNS812，兼具安全、有效、精準，有潛力成為全球唯一廣效性的新一代抗冠狀病毒新藥。

最新進度:

公司與中天(上海)公司共同研發的治療新冠病毒感染核酸新藥SNS812二期臨床試驗結果成功達標，顯示SNS812具有良好安全性、有效性與廣效性。

b)SNS812(siRNA核酸藥物)

適應症:減重、代謝疾病。

作用機制: 

SNS851為siRNA核酸藥物，利用RNA干擾(RNA interference)機制，專一靶向並切斷目標代謝基因，從源頭抑制該基因表現，調控能量天平，增加基礎代謝速率。

產品優勢:

小鼠藥效數據顯示, 在高脂飲食下小鼠呈現： 1.提高基礎代謝能力 2.體重不會增胖，降低脂肪堆積 3.脂肪肝程度改善 4.代謝指標：血脂（膽固醇、HDL、LDL）、空腹血糖、胰島素阻抗獲得顯著改善 5.肌肉量不會減少。

市場潛力:

全球減重藥物的發展聚焦在防止肌肉流失的減重藥物。根據市場分析機構的統計，減肥與脂肪肝全球患者人數分別為30億與20億，全球市場預估分別有1000億(2030年)與325億 (2032年)美金。

最新進度:

臨床前。