乾眼症、神經營養性角膜炎、退化性關節炎新藥公司，全福(6885.TW)

最近有一家"新機轉"的眼科藥物研發公司，全福，登錄新櫃。來簡單理解一下，乾眼症、神經營養性角膜炎、退化性關節炎新藥公司，全福(6885.TW)。

全福生技成立8年以來已完成60餘件創新藥物與技術案源評估，藉由專業選題，授權引進馬偕醫院多胜肽技術平台pigment epithelium-derived factor (PEDF)-derived short peptides(以下簡稱 PDSP平台)的權利，並衍生出BRM421乾眼症、BRM424神經營養性角膜炎及BRM521退化性關節炎三個候選產品，和在孵化治療糖尿病⾜潰瘍，雄性禿新藥。透過研發團隊專業之轉譯科學整合能力，以專案管理模式將產品由早期細胞或動物試驗驗證，找出最適合之配方、進行小規模試製至放大生產，提出法規策略與法規單位諮詢溝通，以能設定出符合法規需求又能加速臨床試驗成功之設計，進行產品加值開發。另有二項與免疫治療相關之技術平台(BRM141及BRM25X已分割予衍生成立之新創公司英屬開曼群島商 Ascendo Biotechnology, Inc., 先知生物科技股份有限公司。

全福之主要產品BRM421乾眼症新藥於106年經美國FDA同意直接進入二期臨床試驗並完成二期臨床試驗。108年底啟動臨床二/三期試驗，並於109年完成二/三期臨床試驗，臨床試驗結果業已送交美國 FDA備查。全福108年完成與遠大醫藥(中國)有限公司(以下簡稱:「遠大醫藥」)簽約授權開發及商業化權利。為使BRM421配方達最適化並生產符合三期臨床試驗產品規格標準，110 年著手進行配方最適化研究、分析方法改良及確效。 此外，全福亦規劃未來陸續提交BRM424及BRM521的美國FDA臨床試驗申請。

產業概況

此外，隨全球高齡化人口持續上升，高齡化人口成長也造成因老化相關疾病的就醫人口上升，其中眼科疾病即為老化後的重要疾病之一。高齡化後容易產生的眼科疾病包括老年性黃斑部病變、白內障、弱視、青光眼及糖尿病相關之疾病，也因此帶動全球眼科醫療需求。根據Prevent Blindness統計，美國花費在眼睛疾病上的醫療支出占所有慢性病支出的12%。其中近視防治、眼底血眼病藥物、乾眼症藥物等將成為眼科最具增長潛力的細分領域。乾眼症是常見眼科疾病之一，近年來因長時間接觸3C產品、隱形眼鏡使用增加及近視雷射手術，導致乾眼症人口急速上升，從前好發於老年人，現今年齡層下降皆有此症狀問題。根據GlobaData《DryEyeSyndrome: Global Drug Forecast and Market Analysis to 2028》資料顯示，全球藥品主要市場主要為美國、歐洲及亞太等地區。107年乾眼症的全球主要市場為39億美元，117年將達110億美元，107年 ~117年均複合增長率(CGAR)為10.6%。依區域分，北美為最大市場、歐洲次之， 108 年北美乾眼症市場規模24.3億美元，佔乾眼症市場約65%；而成長最快速的區域則在亞太(以日本、中國和印度為代表)，為乾眼症第二大市場，佔全球市場 19.9%。依產品分，超過一半為抗發炎處方藥，其餘為人工淚液、潤滑劑的產品，以及少數其他藥理機轉如角膜修復、改善淚液品質的藥物。

全福PDSP平台，為色素衍生上皮因子(Pigment Epithelial-Derived Factor, PEDF)所衍生的胜肽藥物，具神經營養特性。藥物作用靶點為PEDF受體，作用機轉為促進細胞修復。PDSP 對於角膜受損、骨關節炎、傷口癒合(如燒傷、糖尿 病足、肌肉韌帶癒合)、雄性禿，在動物模式已驗證有效，故全福是以乾眼症產品進行眼科佈局，進而擴及其他未被滿足之醫療需求疾病。為加速新藥上市及考量法規策略，全福亦將產品線跨入眼科罕見疾病領域。使能從法規策略考量，將產品跨入孤兒藥領域。

全福目前集中資源開發中的專案產品以BRM421乾眼症，BRM424神經營養性角膜炎及BRM521 退化性關節炎為主，以下分別就其產品特色與價值，說明每一個候選新藥發展趨勢及競爭情形。

BRM421 乾眼症藥物

乾眼症為工業化及高齡化社會常見的疾病，其為多因素的眼表病症，病因包含免疫疾病、長期使用隱形眼鏡和電腦螢幕、乾燥環境、老化及眼瞼閉合困難等。這些病因經由減少淚液分泌、改變淚膜組成(脂質、水及蛋白)而使淚膜不穩定，導致淚液加速蒸發造成眼表乾燥，最終使結膜及角 膜上皮細胞受損剝落，因而出現眼睛紅腫、乾癢、畏光、視覺模糊、刺痛、 異物感等乾眼症症狀。而眼表上皮細胞損傷亦會再經由損傷相關分子模式 (Damage Associated Molecular Patterns, DAMPs)引起發炎反應，此惡性循環更進一步造成眼表上皮細胞的二次損傷。在嚴重的乾眼症患者中，嚴重角膜損傷所導致的視覺功能障礙及其他顯著併發症，最終將影響工作能力及生活品質。

當角膜受損時，位於角膜緣(Limbus)上皮基底的角膜緣幹細胞(Limbal stem cells, LSCs)開始增生及分化，以修復受損之角膜組織，因此角膜緣幹細胞是維持視覺功能正常的關鍵因子。相關文獻指出PEDF蛋白質序列中， 具有神經營養性之胺基酸片段能促進LSCs生長及自我更新。如前所述，角膜損傷為乾眼症導致的嚴重症狀，因此PEDF神經營養性之胺基酸片段應具備治療乾眼症的應用潛力。

從臨床前細胞及動物實驗證實，BRM421能夠促進LSCs增生，並能有效修復因乾燥引起的小鼠眼表角膜損傷，進而抑制經由DAMPs誘發之發炎反應，並阻斷乾眼症中角膜損傷的惡性循環。此外，已知位於結膜的杯狀細胞為黏液分泌細胞，於動物實驗已證實BRM421能恢復因乾燥壓力而減少的杯狀細胞數量，可期藉此作用機轉達到改善眼淚品質的功效。上述結果皆證實BRM421的確具有治療乾眼症的療效。

除了於上述臨床前藥理實驗中證實BRM421對乾眼症之療效外，臨床前藥物動力學實驗(兔子和狗)也確認BRM421在血中濃度和其他眼底組織分佈低於可偵測下限，且在毒理實驗中亦未發現有影響其他器官組織之風險，充分顯示BRM421優良的安全性，也因此於105年底獲准於美國直接以二期臨床進行首次人體臨床試驗。進而大幅縮短開發時程，達到快速驗證BRM421於人體中的安全性及療效之開發策略，並於109年完成二/三期 臨床試驗。 

二期臨床試驗結果顯示BRM421能顯著改善多項乾眼症客觀病徵 (sign)及主觀症狀 (symptom)。淚膜破裂時間(tear film beak-up time, TFBUT) 為乾眼症客觀病徵(sign) 的分析數據指標之一。意圖治療整體受試者(ITT population)的試驗數據顯示，相較於安慰劑組，BRM421治療28天後能顯 著增長受試者淚膜破裂時間(p = 0.034)。如前面動物實驗結果所述，BRM421能夠增加黏液分泌細胞數量，此人體試驗結果又顯示在無增加淚液分泌總量的狀況下，BRM421能夠減緩淚液蒸發速度，由此推斷BRM421的確可藉由改變淚液組成，進而達到穩定淚膜減緩淚液蒸發的作用。另外， BRM421能有效改善多項意圖治療整體受試者的主觀症狀(包含灼熱感及視覺功能改善)，且相較於安慰劑組，此療效於治療後第7天即出現統計上的顯著差異(灼熱p=0.041；視覺功能改善p=0.015)，此結果更顯示BRM421具有早期療效(early onset)。二/三期臨床試驗結果亦顯示BRM421治療14天後能改善乾眼症角膜修復情況，於治療7天後能顯著改善多項主觀病徵 (含乾眼、灼熱感)。

根據數據分析公司GlobalData109年市場調查報告書 (DryEyeSyndrome：Global Drug Forecast and Market Analysis to 2028)中顯示，全球乾眼症的市場於117年將達到107億美元，年複合成長率為10.6%， 其中美國仍為主要市場。107年乾眼症的全球市場約為25億美元，其中Allergan生產之Restasis及其他cyclosporines佔約一半(107年佔46.5%)為11.6億美元；Novatis/Shire之Xiidra佔14.9%，為3.7億美元；其他人工類淚約佔 9.2 億美元。

102年美國FDA核准Restasis為治療乾眼症之處方眼藥水，其成分為低濃度抗發炎免疫抑制劑環孢素(cyclosporine)，可抑制發炎、增加淚水製造量及減輕乾眼的症狀，但需給藥6個月後才開始顯示藥效，且治療效果不彰。105年美國FDA核准Shire藥廠的眼藥水Xiidra用於治療乾眼症，作 用機轉和Restasis類似，可抑制乾眼的發炎反應與刺激眼淚生成，不僅如此，其藥價昂貴、伴隨強烈灼熱與刺痛感且無法達到視覺功能改善。另外， 日本參天製藥(Santen)的Diquas一天需給藥6次，對於病患用藥順從性為一大困擾，亦因只符合一個主要療效指標(primary endpoint)致使美國NDA未獲核准。中國億勝生物科技(bFGF)與聯康生物科技集團(rhEGF)之產品雖能達到角膜修復與給藥時間短等優勢，但因其主成份為生長因子，使用上有促進血管增生及致癌風險，且目前也只有中國允許上市。

因此具有高度安全性且能快速改善患者眼淚品質、眼睛乾燥感、灼熱感及視覺功能等症狀的BRM421應是更佳選擇，於GlobalData109年市場調查報告書(DryEyeSyndrome：Global Drug Forecast and Market Analysis to 2028)中，已將BRM421列於乾眼藥開發產品線中，預期上市之後將能搶佔乾眼症第一線用藥。

整理BRM421新藥與臨床第三期乾眼症市場競爭者如下：

BRM424神經營養性角膜炎藥物

以神經營養性角膜炎為例，Technavio的分析師預測，在107年到111年間，全球神經營養性角膜炎治療市場將以4.12％的年複合成長率成長。

神經營養性角膜炎(Neurotrophic Keratitis, NK)是一種罕見退行性、致殘性眼疾。主要病理原因是三叉神經受損，發病率不到萬分之五，三叉神經病變可造成角膜感覺的傳入神經異常或中斷，使無法維持角膜上皮層之完整性，而出現持久性、反覆性角膜損傷。引起神經營養性角膜炎原因複雜， 包含角膜手術、物理性或化學性傷害、甚至是全身性病性引起(如糖尿病及多發性硬化症)，病人通常從角膜變薄、潰瘍開始，並失去感覺，嚴重時角膜開始溶解及穿孔，甚至影響視力導致失明。在臨床上，神經營養性角膜炎治療非常複雜，亦缺乏有效治療方法，為眼角膜創傷中最難癒合與治療的疾病，通常治療方式為消極的點人工淚液，積極治療方式為侵入性之外科手術。目前唯一於美國及歐洲上市之神經營養性角膜炎藥品Oxervate (Cenegermin)於107年經美國FDA核准，每天給予6次，並持續八週，且藥價昂貴(每月治療費用約48,500美元)，並非多數病人可負擔之費用。 

BRM424新藥因具獨特作用機轉之神經組織成長功能，可從根本源頭促進LSCs增殖活化與自我更新，達到角膜再生修復，可應用於角膜嚴重受損之適應症。同時因BRM424衍生於全福的PDSP技術平台，其原料藥及藥品配方皆與已審定之新藥BRM421相同，但適應症不同，是屬於新療效新藥，且已在二期臨床試驗中驗證BRM421安全性，法規上可以直接進入二期臨床試驗，加速開發BRM424應用於神經營養性角膜炎適應症。

BRM521退化性關節炎藥物

退化性關節炎是已開發國家中，最普遍的關節疾病，也是慢性疼痛和殘疾的主要病因，以美國為例，45歲以上人口中，有19%人口可能罹患退化性膝關節炎，光是105年關節炎市場規模就達16億美元 ，估115年市場規模上看35億美元。

BRM521為PDSP應用於治療骨關節炎之全新機轉潛力藥物，與BRM421和BRM423為相同原料藥(drug substance)，但不同配方之關節注射劑型藥品(drug product)。BRM521可誘發軟骨細胞增生及間質幹細胞之軟骨分化，達到修補受損之軟骨組織以減 緩疼痛及降低發炎症狀，在骨關節炎適應症開發具有相當的優勢。目前國際開發中的骨關節炎藥品多以解除疼痛、紓緩症狀為目的，然而，BRM521從根本治療著手，透過解決核心問題具體治療骨關節炎。

目前國內研發軟骨再生之骨關節炎藥物競爭者，多屬細胞治療方式， 其品質管理成本與藥品費用可能較高，相對的，BRM521胜肽新藥較具有價格優勢，能為病患所負擔。

以下是全福生技的Pipeline: