來更新一下抗體細胞連結新藥研發公司，育世博-KY(6976.TW)

來更新一下抗體細胞連結新藥研發公司，育世博-KY。這生技公司研發的細胞新藥還在早期階段，公司目前在興櫃市場。

以下為育世博最新狀態: 

(1)細胞新藥ACE2016獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准執行第一期人體臨床試驗。

以下為產業概況: 

癌症免疫細胞治療

對抗可怕的癌症，傳統治療是以手術、化學治療、放射治療和標靶藥物為主。但這幾年來，免疫治療逐漸成為癌症治療的新趨勢，也就是利用啟動人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞，搭配化學治療、放射治療或標靶治療一起採聯合治療，在肝癌、大腸癌、乳癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸癌都已證實會有更好的存活率。腫瘤免疫治療與化學治療、放射治療的治療機制不同，免疫治療包括了癌症疫苗(cancer vaccine)、免疫檢查點PD-1與PDL-1抑制劑(immune check-point inhibitors)、免疫細胞治療(adoptive cell therapy )等。其中，免疫檢查點抑制劑可以活化體內T細胞，在多種腫瘤的治療上發揮很好的療效，美國科學家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科學家Tasuku Honjo（本庶佑）也因此獲得了2018年諾貝爾獎。免疫細胞療法則是抽取病人的免疫細胞，在體外大量培養、誘導、活化及擴增數量後，再輸回病人體內去對抗癌細胞，經過幾次的細胞回輸後，有機會使部分免疫細胞具有記憶性，抗癌的療效便能持久。

有哪些抗癌的免疫細胞療法?

在人體體內就有不同的免疫細胞，這些免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化自身免疫反應進而殺死癌細胞。因此臨床上使用的免疫細胞，包括NK自然殺手細胞(Natural killer cells)、CIK細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療技術。這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同。

例如，T 細胞須透過辨認體內癌細胞的主要組織相容性複合體第一型 (MHC class I)才會啟動專一性的毒殺能力。NK細胞是人體對抗癌細胞的第一道防線，細胞表面分子具有 CD3-/CD56+的特徵，約佔人體所有淋巴細胞的10%，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與T細胞不同，不須經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受MHC限制，藉著分泌穿孔素(perforin)和蛋白酉每(granzyme)使癌細胞細胞膜破洞並發生溶解而出現細胞凋亡。CIK細胞是一種新型的免疫活性細胞，增殖能力強，細胞毒殺作用也強。由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的細胞，稱為NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比純NK細胞具有更強大的抗瘤活性和比較廣譜毒殺癌細胞的能力，能釋放大量炎性因子直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它免疫細胞間接殺傷腫瘤細胞。 DC樹突細胞是人體內最強的抗原呈遞細胞，當DC細胞被活化後，能吞噬、加工及呈遞抗原，啟動T細胞並誘導觸發一連串免疫反應。

CAR-T則是利用白血球分離術收集患者的T細胞，然後在體外進行T細胞活化、轉入含有CAR的病毒載體，直接將可辨認腫瘤抗原的片段以及共同刺激因子連接在T細胞受體上，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被活化，因而大幅提升T細胞精準攻擊能力。CAR-T是近年來發展最迅速的細胞免疫治療技術。

合併治療

結合多種治療方式的「合併療法」，是近來免疫治療的新趨勢。病人須清楚細胞療法絕非治癌神仙妙藥，除了CAR-T之外，只要是非基因改造免疫細胞療法，包括NK、CIK、DC、TIL細胞療法，最好都要和化學治療、放射治療或PD-1/PDL-1抑制劑合併治療，療效才會增加。因為，放、化療會促進癌細胞釋放新抗原（neo-antigens），有助於提升免疫細胞的辨識效度。也正因為如此，癌症病人細胞療法需在大型醫院與其它的癌症治療一起搭配做聯合治療，否則療效將大打折扣。

Gamma-Delta T細胞

一般常見的T細胞具有由α-鏈及β-鏈組成的T細胞受器(TCR; T cell receptor)，因此稱為αβT細胞，而有另外一群數量較少的T細胞(約占周邊血液中T細胞的1-5%左右) ，他們的TCR是由γ鏈及δ鏈組成的，因此被稱為γδT細胞。γδT細胞主要分佈於腸道黏膜、皮膚及其他黏膜組織，不僅參與許多免疫反應也扮演免疫調節的角色，例如發炎反應與可直接辨識癌細胞進而將癌細胞殺死。由於γδT細胞辨識抗原時反應快速又不受HLA分子之限制 (MHC restriction)，因此屬於天生免疫反應 (Innate immunity) 的一員。後來又發現γδT細胞可藉著分泌各種因子來活化後天免疫 (Adaptive immunity) 系統中的T細胞和B細胞，而且它們有時候又會表現出記憶型之免疫反應，這些又是後天免疫反應的特徵。因此現在大多數研究者都同意γδT細胞同時兼具先天免疫反應與後天免疫反應之特徵與功能，是兩大免疫反應之間執行溝通與擔任橋梁角色的重要細胞之一。此外，γδT細胞也可以藉著分泌TNF-α、IFN-γ以及IL-17來調節免疫系統，也可以扮演類似樹突細胞的角色，將腫瘤抗原呈現給αβT細胞(活化αβT細胞抗癌的功能)及B細胞(促成B細胞進行抗體轉型(Isotype-switching))。γδT細胞在先天免疫方面的功能與自然殺手(NK; natural killer)細胞非常相似，不僅細胞表面表達各種典型的NK受器，例如NKG2D，而且對受壓力損傷的細胞、突變的細胞、受病毒感染的細胞以及癌細胞都有毒殺的作用。 

γδT細胞辨識和毒殺癌細胞的機制和NK細胞非常相似，但γδT細胞除了一些常見於NK細胞上的NKG2D、NCR、CD16、DNAM-1活化性受器(Activating receptor)及死亡配體 (Death ligand) 之外，還可以利用它自身獨特的 (γδ) TCR來區別正常細胞和癌細胞，進而選擇性的將癌細胞殺死。 

早期的研究發現γδT細胞的TCR可以辨識非胜肽的磷酸抗原(Phospho-antigen; pAg)，例如IPP (Isopentenyl pyrophosphate)。它是正常細胞在合成膽固醇的過程中的副產物，正常細胞內的含量不高，但許多腫瘤細胞內因為對能量需求大增，改變的代謝反應使得IPP在癌細胞內產生大量的堆積，因此γδT細胞可藉此機制進行選擇性之毒殺。 

以過繼性T細胞療法治療癌症已經在醫學領域有將近30年的歷史了，過去的T細胞療法大多是以αβT細胞為主，但近年來以γδT細胞為主的過繼性免疫細胞有愈來愈多的趨勢，這主要是因為下列幾個因素： 

(1)αβT細胞治療經常引起細胞因子風暴 (Cytokine storm)，而γδT細胞較不會有此顧慮。 

(2)專一性的αβT細胞需要在癌細胞找到一個腫瘤特異性抗原 (Tumor-specific antigen, TSA) 或腫瘤相關抗原 (Tumor-associated antigen, TAA) 才能發揮抗癌的效果，但大多數腫瘤細胞上未必能找得到TSA或TAA。而γδT細胞不需要TSA或TAA就可以區分癌細胞。

(3) 腫瘤細胞可藉著不表達HLA-I分子或降低表達HLA-I分子之數量而躲過αβT細胞之毒殺，但γδT細胞不會受此因素干擾。

以下為近年美國FDA認可的細胞和基因新藥

細胞療法:

(1)CAR-T細胞:Carvykti(2022)，Abecma(2021)、Breyanzi(2021)，Tercatus(2020)，Yescarta(2017)，Kymriah(2017)。

(2) TIL細胞:Amtagvi(2024)。

(3)異體胰島β細胞:  Lantidra(2023)。

其他:OMISIRGE(2023)。

基因療法:

(1)基因療法:Elevidys(2023)，Roctavian(2023)，Vyjuvek(2023)，Skysona(2022)，Zynteglo(2022)， Adstiladrin(2022)，Zolgensma(2019)，Luxturna(2017)。

(2)基因編輯:Casgevy(2023)，Lyfgenia(2023)。

再生:

(1)RETHYMIC(2021)。

以下簡單介紹育世博-KY: 

育世博，致力於新世代強效之抗癌新藥研發，主要以抗體細胞連結(antibody-cell conjugation，簡稱 ACC)及免疫細胞為核心技術平台。ACC 技術平台核心技術之基礎係基於勞倫斯柏克萊國家實驗室 DNA 連結細胞專利授權，此核心技術為蕭世嘉博士與其指導教授–2022 年諾貝爾化學獎得主 Carolyn Bertozzi 教授在點擊化學與生物正交化學之研究成果延伸至細胞結合的應用(在生物體應用又稱為與生物正交化學)，育世博將授權取得之前述核心技術再結合 DNA 連接抗體方法進而開發出完整 ACC 技術平台並取得專利，透過 ACC 技術平台所使用的 apatmer 特殊構型，無需基因改造即可達成將抗癌抗體與免疫細上之多重受體連結，賦予免疫細胞對癌細胞的辨識力與強韌的抗體-細胞連結力，使育世博研發之 免疫細胞抗癌新藥具備安全性，並具有高度辨識與標靶攻擊癌細胞之效力。 

育世博之免疫細胞平台係透過取得年輕健康捐贈者的免疫細胞，利用獨有智慧財產技術進行篩選放大及純化後所產出之異體細胞，例如特種免疫細胞 gamma delta 2 T cells(以下簡稱 γδ2T 細胞)與殺手型免疫細胞 off-the-shelf natural killer cells(以下簡稱 oNK 細胞)，使其具備高度活性及毒殺癌細胞之能力，且透過育世博細胞平台技術產製之異體細胞，凍存解凍後仍保有極佳之存活率與活性反應， 具備易保存與現成型(off-the-shelf)之便利性。 

透過 ACC 技術及免疫細胞兩大核心平台之優勢，將安全有效且快速地將免疫細胞與標靶特定癌症相關抗原之抗體進行共價連結，同時因具備可凍存特性，可大量製成異體(allogeneic)現成型(off-the-shelf)細胞新藥製劑，大幅降低產製成本， 有望提升癌症病患進行治療費用之可負擔性。育世博為國內少數「異體」細胞治療技術開發公司，將持續以創新抗癌新藥開發，亦積極進行技術平台授權之策略 布局作為目標，建立公司獨特之核心價值。

抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術

ACC 技術顧名思義，可將抗體與細胞強韌地連結在一起，可分為三個層面， 其中點擊化學參與在連結過程(conjugation process)，使得 ACC 進行過程具備高度可靠性與再現性；而連結子(linker)的本體則為核酸適體(DNA apatmer)，一端可連結至免疫細胞表面多個免疫活化受體，並經由包含 NFAT(nuclear factor of activated T-cells)在內的訊息傳導路徑來活化免疫細胞，而另一端可連結至抗體， 兩端的鍵結皆為共價鍵，可維持抗體與細胞連結的穩定性。

公司研發的細胞新藥要如下:

A. γδ2 (gamma delta 2 T cell) T cell platform 

gamma delta 2 T cells(以下簡稱 γδ2T 細胞)為人體一種 T 淋巴細胞的子族群，其優點為同時具備先天免疫(innate immunity)與適應性免疫(adaptive immunity)的特性。育世博經獨有技術篩選、培養放大，製備出高純度的異體 γδ2T 細胞製劑，同時亦針對 γδ2T 細胞開發最佳化凍存 (optimized cryoperservaiton)技術，使得該細胞不僅可大量製備，亦可大量凍存貯放於製造廠或合格貯放地或醫療院所，經解凍程序後，可即時提供予病患治療使用，具有現用(off-the-shelf)之優勢。 

(a) ACE1831(ACE-gdT-CD20) 連結專一性標的CD20之抗體–目標治療淋巴瘤 

ACE1831 係為由育世博核心技術抗體細胞連結 (antibody-cell conjugation, ACC)技術將特異性抗 CD20 之抗體連結至育世博製備的 γδ2T 細胞。ACE1831 分別於 2022 年 6 月與 2023 年獲得美國 FDA 與臺灣 TFDA 核准進行臨床一期試驗，現已在美國與臺灣兩地展開臨床一期試驗，主要目 的為評估 ACE1831 的安全性、耐受性與劑量。

目前實驗數據顯示 ACE1831 對於 CD20 有高度識別性，此外，從細胞激素的表現可看出 ACE1831 可以增加強化免疫效果細胞激素的分泌量，而幾乎未偵測出會引發細胞激素風暴 (cytokine strom) 的白細胞介素 - 6(Interleukin-6；IL-6)，實驗結果反應 γδ2T 細胞的高度安全性，且產品已通過 24 個月的保存穩定性測試。針對在體外(in vitro)細胞毒殺實驗中，可見 ACE1831 對於癌細胞有顯著優異的毒殺效果；在體內(in vivo)動物實驗的研究，經 ACE1831 治療的小鼠組別直到 100 天仍保有 100%的存活率，以螢光(bioluminescence)偵測癌細胞在小鼠體內的表現，亦顯示出 ACE1831 相較於 γδ2T 細胞與 γδ2T 細胞合併單株抗體 rituximab 的組別，對於壓制癌細胞增長有著優異的效果。

(b) ACE2016(ACE-gdT-EGFR) 連結專一性標的 EGFR 之抗體–目標治療 EGFR+的實體腫瘤（例如：肺癌、大腸直腸癌、頭頸癌等） 

ACE2016 係為由育世博核心技術抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術將特異性抗 EGFR 之抗體連結至育世博製備的 γδ2T 細胞。現已經通過美國FDA審核，準備要臨床1期階段。

在體內(in vivo)動物實驗的研究，經 ACE2016 治療的組別其腫瘤大小顯著低於單純 γδ2T 細胞與 vehicle(控制組)組別。進一步將腫瘤組織經免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)處理，顯示出 ACE2016 可到達腫瘤病灶部位並進入到腫瘤團塊內。

(c)ACE1708(ACE-gdT-PDL1) 連結專一性標的PDL1之抗體–目標治療實體腫瘤 

ACE1708 係為由育世博核心技術抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術將特異性抗 PD-L1 之抗體連結至育世博製備的 γδ2T 細胞。現為前臨床(pre-clinical)開發階段。

B. oNK（off-the-shelf natural killer）cell platform 

oNK 細胞係由育世博專有智慧財產技術篩選產出，具有高度表現的免疫活化受體 (如 CD16)及低度表現的免疫抑制受體之 NK 細胞株，因而本身具有優良的抗腫瘤微環境之能力。此外，由於 NK 細胞表面缺少 T 細胞受器(T cell receptors, TCR)，因此造成移植物對抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GvHD) 之風險亦低。 

oNK 細胞為細胞株，可大量製備供異體(allogeneic)治療使用，且育世博也已為 oNK 細胞開發出冷凍保存技術，可長期冷凍貯存。當患者有治療需求時， ACE1702 可直接自冷凍設備取出，經解凍程序後可即時提供患者治療使用，無需久候，具有現用型(off-the-shelf)之優勢。 

(a)ACE1702(ACE-oNK-HER2) 連結專一性標的 HER2 之抗體–目標治療 HER2+實體腫瘤(例如：乳癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌等) 

ACE1702 係由育世博核心技術抗體細胞連結(antibody-cell conjugation, ACC)技術將專一性標的 HER2 之抗體連結至育世博製備的 oNK 細胞。 ACE1702 已於 2020 年 9 月與 2021 年分別通過美國 FDA 與臺灣 TFDA 之 IND 申請，獲准進行臨床一期試驗，臨床收案包含美國與臺灣兩地之病患， 主要目的為評估 ACE1702 的安全性、耐受性與劑量。 

育世博，是一家專注研發新世代的細胞新藥之免疫療法，針對實體腫瘤及血液癌症等未滿足醫療需求者，應用 ACC 技術平台，結合自有智慧財產所產製之 δγ2T 細胞與 oNK 細胞，發展出一系列連結抗體之「異體」與「現成型 (off-the-shelf)」細胞新藥 (Antibody-Conjugated Effector cells, ACE) 製劑產品。育世博現有發展進度最快之細胞新藥製劑為 ACE1831(δγ2T 連結 CD20 抗體，為治療血液腫瘤之抗癌新藥)與 ACE1702(oNK 連結 HER2 抗體，為治療實體腫瘤之抗癌新藥)，已經進入臨床一期試驗。另外。細胞新藥ACE2016也剛剛獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准執行第一期人體臨床試驗。

以2023年為基準，育世博虧損為8億1千7百萬。在2023年Q2，公司帳上現金有66.3億。育世博研發的細胞新藥還在早期階段，