來更新一下雙特異性抗體新藥研發公司，圓祥生技(6945.TW)

來更新一下雙特異性抗體新藥研發公司，圓祥生技。這是一家興櫃生技公司。

以下為圓祥最新狀態:

(1)公司接獲授權信達生物製藥(蘇州)有限公司IBI302 第三期臨床試驗首位受試者完成收案。

以下為產業概況:

癌症免疫療法

癌症免疫療法是當今癌症治療的新趨勢，從免疫系統著手消滅癌細胞，是調動人體部分免疫系統來抵抗疾病的一種治療方法。癌症免疫療法是當今癌症治療的新趨勢，癌症免疫治療方式中有單用免疫療法的，也有和其它療法相結合治療的。癌症免疫療法是來幫助免疫系統識別癌細胞，並強化免疫反應，達到摧毀腫瘤的目的。

癌症免疫療法的種類

1. 免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）

免疫系統有個「煞車點」，叫做免疫檢查點， 免疫細胞（T 細胞）表面有 PD-1 蛋白質，而癌細胞有 PD-L1 蛋白質，當 PD-1 與 PD-L1 結合時會產生剎車效果，因此免疫 T 細胞無法殺死癌細胞，因此當免疫檢查點抑制劑使用後，會打開免疫系統的「煞車點」，讓免疫系統攻擊癌細胞。 免疫檢查點抑制劑，會打開 PD-1 跟 PD-L1 的結合以打開剎車，讓免疫系統攻擊癌細胞。

近年來免疫療法的臨床進展極為快速，目前就已有多種免疫檢查點抑制劑藥物，包括：PD-L1 抑制劑（Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab）、 PD-1 抑制劑（Pembrolizumab、Nivolumab）和 CTLA-4 抑制劑（Ipilimumab）等。

2.細胞免疫治療

CAR-T：這種技術，就是從病人的血液中分離出 T 細胞，在實驗室進行基因改造，使 T 細胞表面嵌合了一種特異抗原受體，稱之為嵌合抗原受體（CAR）。裝配後的 T 細胞被輸入回患者體內，它們能夠識破癌細胞，啟動免疫系統，發動精準攻擊。CAR-T 細胞療法被認為是有前途的抗癌免疫療法。目前在美國，只有少數 CAR-T 細胞療法被批准使用，都是針對特定類型的晚期、難以治療的白血病和淋巴瘤。 有些患者接受 CAR-T 細胞療法之後，會產生嚴重的副作用，包括異常高燒、嚴重的低血壓等。

3.癌症疫苗

這些疫苗啟動免疫系統以攻擊體內癌細胞。因為免疫系統具有特殊記憶的細胞，它可使疫苗接種之後，能夠長期有效地工作。 

我們已知的防癌疫苗， 有 HPV 疫苗和 B 肝疫苗。HPV疫苗可預防子宮頸癌、肛門癌、咽喉癌等癌症，B肝疫苗可以降低肝癌發病率。這兩種疫苗的共同點， 是作用於病毒感染所致的癌症。

4.免疫系統調節劑

免疫調節劑，顧名思義就是調節我們的免疫反應，來抑制過度活躍的免疫系統，例如，風濕免疫科最常使用的藥物之一

5.雙特異性抗體 ：

目前有雙特異性單株抗體 (Bispecific monoclonal antibody)，可以同時認得癌細胞抗原和 T淋巴細胞，直接拉近兩者的距離，讓細胞毒性 T細胞直接消滅癌細胞，例如用於治療急性淋巴性白血病 (ALL)的 Blinatumomab。

何謂雙特異性抗體(Bispecific Antibody)??

一種經由蛋白質工程技術將兩種針對不同抗原的專一性抗體臂（Fab）或單鏈抗體（scFv）結合成為一個抗體上之新型抗體藥品，使其可同時與兩種以上不同的抗原決定位（Epitope）結合並具有專一性。雙特異性單株抗體因其特性可發展多元化的醫療用途，並提供較多樣的抗體結合之親合力或專一性；除發展出可同時抑制兩種不同抗原的新治療策略外，雙特異性單株抗體能同時結合具有免疫作用的細胞及與治療之標細胞相結合，達到利用人體自然的免疫作用-清除標的細胞之作用。

抗體藥物市場

目前標靶(抗體)療法是新型態藥物開發趨勢，次世代抗體療法(next-generation antibody therapeutics)市場包含抗體藥物複合體(Antibody Drg Conjugates, ADC)、雙特異性抗體、Fc 融合抗體、抗體片段與抗體蛋白。依照 Reportlinker 所發布的 2028 年次世代抗體市場預測 (Next-Generation Antibody Market Forecast to 2028 - COVID-19 Impact and Global Analysis By Therapeutic Area and Technology)。全球次世代抗體市場預計將以 11.9%的年複合增長率增長從 2021 年的 54.28 億美元增長到 2028 年的 120.50 億美元。

抗體藥物產品已經開發多年，由一開始的單特異性抗體，只能標靶一個特定抗原，如應用在免疫查核點治療的單株上體藥物（anti-PD-1 藥物， nivolumab 、 pembrolizumab 及 anti-PD-L1 抗 體藥物 ， 如 ： avelumab, atezolizumab、durvalumab），到雙特異性抗體藥物的上市，如最早在 2014 年美國核准上市的 Blinatumamab (Blincyto® )，可同時結合 CD3 及 CD19，用於治療急性白血球疾病。到最近針對非小細胞肺癌（NSCLC）有 EGFR突變（ exon 20 insertion mutations）的患者進行治療的 RYBREVANTTM也在 2021 年五月獲得 FDA 許可。預計到 2025 年雙特異性抗體市場總值會超過 80 億美金。

以下簡單介紹圓祥生技:

圓祥生技為一臨床階段的生技新藥公司，開發以癌症免疫療法為主的創新雙特異性抗體藥物。有些免疫查核點的抗體和以CD3為基礎建構的雙特異性T細胞銜接劑 (T cell engager) 雖然有效, 但因為有免疫風爆的風險, 限制了療效, 因此圓祥開發了針對CD137的T-CUBE雙特異性抗體以解決這個問題。

技術平台

(1)OmniMab 全人源抗體庫

由圓祥自主開發，收集約 130 個健康捐贈者之週邊血液(PBMC)來進行表達抗體的 B 細胞採集，透過分子生物技術 PCR 來放大抗體重鏈與輕鏈片段，個別建立成抗體庫後，最後選殖(整合)至優化的噬菌體表達載體成為 OmniMab 抗體庫。該抗體庫對於高度開發價值的靶點，都可藉由靶點的重組蛋白或是表達該靶點的細胞在透過反覆的特異性結合和非特異性的清洗過程來將具有帶有高度親力抗體片段的噬菌體擴增並篩選出來。該抗體片段再透過基因定序與基因選殖至抗體表達載體，透過哺乳細胞進行抗體生產並純化，該抗體便能進行後續的生化與功能性分析。

圓祥生技自行開發的全人源抗體庫可針對不同標靶進行抗體篩選的重要來源，提供圓祥抗體產品開發的重要來源，避免或減少由外部授權的成本與風險。目前圓祥生技產品線中的 AP505、AP203、AP402、AP601 等雙特異性抗體中的 PD-L1、CD137、CD73 等靶點的抗體均源自於該 OmniMab 抗體庫，並且由於全為自主開發，圓祥擁有所有智財權利， 凸顯出該抗體庫巨大且獨特的價值。

(2)靶點導向Ｔ細胞活化 3T 平台(T-cube) 

該平台是透過鍵結標靶來進一步活化 T 細胞活性的特殊平台。該平台透過活化 T 細胞上一共通的免疫查核點 CD137 活性，並同時透過不同腫瘤標靶的鍵結，來活化 T 細胞活性，進而產生毒殺腫瘤細胞的效果。目前已透過該平台衍生出數個針對不同癌症進行治療的雙特異性抗體產品線，如 AP203、AP601 與 AP402 等。其平台有別於傳統以 CD3 作為靶點的 T 細胞橋接技術(T cell engagement)容易有細胞激素風暴的副作用，影響該類雙特異性抗體在臨床上的使用。由於 3T 平台需要同時鍵結癌症標靶與 CD137 才能啟動細胞活性，因此能夠提供有效性與安全性，更適合做為 T 細胞橋接技術(T cell engagement)的平台。

雙特異性抗體新藥產品

(1)IBI302- 抗VEGF與抗補體雙功能重組蛋白

nAMD 目前的標準療法是採用抗 VEGF(血管內皮生長因子 vascular endothelial growth factor, VEGF)單株抗體治療；在抑制 VEGF 後，大部分患者視力和眼部解剖學指標均顯著改善；但大部分單一靶點抗 VEGF 藥物長期用藥後，視力改善效益卻呈遞減，並開始出現視網膜纖維化或黃斑區視網膜萎縮。有些研究指出，補體活化不僅促使 AMD 發展，也可能與視網膜萎縮和纖維化病理過程有關。IBI302 為圓祥生技針對 nAMD 所設計出的雙功能重組蛋白類全球首創型新藥，它在 N 端結合抗 VEGF 之外，並以雙特異性抗體技術，在 C 端結合抗 C3b、C4b 補體 (complement)作用，以抑制補體活化，從而減輕炎性反應，達到控制和治療(nAMD)目的。目前 已授權在香港聯交所掛牌的信達生物製藥(1801.HK)，尤其針對與年齡相關的新血管形成型黃斑部病變(nAMD)病患，展開隨機、雙盲、多中心、活性對照的三期臨床試驗。

(2)AP505- PD-L1 x VEGF 全人源雙特異性抗體

公司全自主開發的 PD-L1/VEGF 的全人源雙特異性抗體。此類抗體可同時阻斷 PD-1/L1 與血管新生兩條不同的途徑，同時發揮“免疫治療”與 “抑制血管新生”效應，起到 1＋1＞2 的效果。主要適應症為肺癌、肝癌等實體瘤。目前該產品在臨床前階段已授權中國天士力生物在大中華區 （包括中國大陸、香港及澳門，不包括台灣）獨家臨床開發、生產和銷售權利，並於 2022 年 8 月獲得 NMPA 批准進行臨床一期試驗申請，最慢預計 2024 年初在中國完成臨床一期試驗。圓祥也已在 2023 年取得美國一期臨床試驗申請許可，待天士力於中國完成臨床一期試驗後，會一同檢視相關數據並討論規畫後續二期臨床試驗開發相關事宜。

(3)AP203- PD-L1 x CD137 全人源雙特異性抗體

公司全自主開發的 PD-L1/CD137 的全人源雙特異性抗體。此類抗體同時透過 PD-L1 端的標靶誘導、PD-1 訊息傳遞的阻斷，以及同時透過 CD137 的途徑的活化，來達到活化腫瘤微環境中 T 細胞，進而產生抑制腫瘤毒殺的效果。主要適應症為非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞頭頸癌(HNSCC)、 鱗狀上皮細胞食道癌(ESCC)等實體瘤。該產品分別於 2022 年 9 月與 11 月 獲得美國 FDA 與台灣衛福部食藥署批准進行臨床 1/2 期試驗，現由台大醫院與中國醫藥大學附設醫院招募受試者，未來預計加入台北醫學大學附設醫院、長庚醫院與成功大學附設醫院，以加速試驗進行，預計 2025 年在完成臨床一期安全性試驗。

(4)AP601- CD73 x CD137 全人源雙特異性抗體 

公司全自主開發的 CD73/CD137 的全人源雙特異性抗體。透過同時辨識 CD73、抑制 CD73 活性及活化 CD137 途徑的三重機制，恢復並增強腫瘤微環境中 T 細胞與 NK 細胞的毒殺作用，達到消滅腫瘤細胞的效果。主要適應症針對 CD73 高度表達的癌細胞，如胰臟癌、頭頸癌、膀胱癌、卵巢癌等實體瘤。該產品已完成細胞株與製程開發，並正進行 GMP 生產、藥物動力學與毒理學研究，預計 2025 年第一季申請臨床一期試驗並開始進行收案。

(5)AP402- HER2v/CD137 全人源雙特異性抗體

公司全自主開發的 HER2v/CD137 的全人源雙特異性抗體。該抗體可同時辨識 HER2 變異體(HER2v)與 CD137 兩個靶點的雙特異性抗體，透過辨識 HER2v 端的標靶誘導以及同時透過 CD137 的途徑的活化，來達到活化 T 細胞的效果。作用機轉是將腫瘤微環境中的 T 細胞活化或直接透過 NK 細胞，達到毒殺腫瘤細胞的效果。主要適應症針對有 HER2v 高度表達並對Herceptin (賀癌平) 和 Perjeta (賀疾妥) 有抗藥性的乳癌患者。目前該案已完成細胞株與製程開發，並持續進行 GMP 生產、藥物動力學與毒理學研究， 預計於 2024 年底申請美國臨床一期試驗，2025 年開始收案。由於部分在乳癌領域的權威醫師顯示出對於該藥物的高度興趣，預計會與國際知名醫學中心合作進行臨床試驗以加速試驗推展。

圓祥生技，為一臨床階段的生技新藥公司，開發以癌症免疫療法為主的創新雙特異性抗體藥物。圓祥開發了針對CD137的T-CUBE雙特異性抗體以解決免疫風爆的風險。目前公司藥物在臨床有IBI302(授權給予信達生物製藥)中國臨床三期試驗執行中，AP505/B1962(授權給予 Tasly Biopharmaceutical)美國，中國臨床一期試驗執行中，AP203，美國，台灣臨床一期試驗執行中。

以2023年為基準，園祥虧損為3.4億。在2023年Q2，公司帳上現金有5.1億。