細胞CDMO公司，樂迦再生-新(6891.TW)

最近，一家細胞CDMO公司，樂迦再生，要登錄"戰略新版"，來簡單理解一下這家細胞CDMO公司。

樂迦再生的業務主要是細胞CDMO，預計包含免疫細胞治療、CAR-T、 iPSCs、MSCs，組織工程等細胞治療之應用產品。

細胞治療產品係指以細胞為主要材料，做成製劑及藥品，再注射到患者體內達到醫療的目的，也因是以活的細胞直接施打至人體來進行治療。細胞治療依細胞來源則可分為同種自體細胞（ Autologous）及同種異體細胞（Allogeneic）。目前市面上的細胞治療產品有MSCs, iPSCs,及CAR-T。

MSCs是利用間質幹細胞的分化能力來產生和製造組織，用以達到治療疾病及幫助患病部位復原等目的，常見的有利用幹細胞分化產生造血細胞用來治療貧血及白血病等疾病。

iPSCs有著和胚胎幹細胞類似的全能分化能力，被視為作為異體細胞治療的發展方向，iPSCs能夠藉由調控生長因子來分化成所需的細胞及組織，如此便能取代MSCs克服難以取得之困難，並且異體細胞更有助於大量生產降低生產成本。

CAR-T免疫治療是利用基因工程技術，將專一辨識癌症細胞的嵌合抗原受體（CAR）植入取得自病人的T細胞，如此經過基因工程之T細胞可以更精準、更有效對抗腫瘤細胞。目前美國食藥署(US FDA)已批准多個CAR-T產品(Abecma, Breyanzi, Kymriah, Tecartus,及Yescarta)。

目前細胞層片產品可以運用於膝關節軟骨修復、食道內視鏡黏膜下剝離術後的預防食道狹窄、及臉部皺紋及疤痕修補。其中膝關節軟骨修復更是擁有很大的發展潛力，隨著年齡增長膝關節附近的韌帶鬆弛、肌肉量流失，容易使維持膝蓋穩定的半月軟骨磨損，而關節軟骨受損後難以自行恢復，一旦受損就會逐漸惡化最終導致末期關節炎發生，甚至需要接受人工關節置換手術以改善病症。而膝關節軟骨修復能夠提供一個自體細胞修復的選擇，如此更能提高病患的生活品質。

而食道術後修補之應用也具有很大的發展空間，近年隨著腸胃道內視鏡診斷技術的進步以及治療技術的突破，腸胃道早期癌的診斷與治療常透過內視鏡黏膜下剝離術(ESD)，來切除早期的消化道癌化組織。而使用細胞層片來修補傷患處，能夠降低癒合組織增生，維持食道管腔空間，相較於傳統藥物或內視鏡氣球擴張治療法，可有效預防食道狹窄症狀，對於食道重建有良好效果。

以下是未來樂迦再生營業方向:

a.細胞治療產品生產，樂迦與Minaris及日立合作委託生產細胞治療相關產品，並於竹北生醫園區建置符合PIC/S GMP的CDMO細胞工廠，預計導入日立的自動化生產平台，以提高產品品質、降低成本與大量生產為目的。

b.全球自108年受到COVID-19疫情的影響，直到現在目前全世界的疫情控制，還尚未十分穩定，反觀台灣從疫情爆發以來，一直在疫情控制的表現上，受到國際肯定。也因為台灣有效的疫情控制，許多醫療相關產業並未受疫情影響，因此從樂迦成立以來，持續有接受到鄰近國家，如日本，想委託樂迦在台灣進行委託代工生產服務。甚至目前衛福部公告之特管辦法，可加速產品開發能更快速應用在臨床，這些的優勢，都陸續吸引國外客戶與樂迦接洽合作。根據衛福部《特管辦法》所公告的六種自體免疫細胞治療，包括NK、DC、CIK、DC-CIK、TIL、Gamma-delta T等，適用對象為經標準治療無效的血液惡性腫瘤或第一至第三期實體癌病人，以及實體癌症第四期的病人。此六種免疫細胞治療之產品皆為樂迦預計執行委託製造之技術。除免疫細胞治療產品外，樂迦也積極導入CAR-T、iPSCs與MSCs的生產技術。藉由設計通用廠房及預留可擴充空間，讓樂迦能接洽並生產囊括當今市面上所有細胞治療的產品，也有助於日後接洽國外CDMO業務的發展。

 c.組織工程產品，與三顧生醫合作預計使用細胞層片技術作為平台，以軟骨及黏膜上皮細胞做為先期產品，利用細胞層片技術來修復組織損傷與促進自體組織新生。黏膜上皮細胞的層片可以用於修復表淺食道癌經過內視鏡黏膜下剝離術(ESD)後，降低癒合組織增生，可以有效預防食道狹窄症狀，對於食道重建有良好效果；軟骨細胞層片，能夠用於膝關節軟骨，誘導自體軟骨細胞新生，使受損之關節軟骨組織復原，且無需承擔傳統關節置換可能產生的副作用，並且能夠保持原有膝關節及骨頭的完整度，與傳統療法相比能夠顯著提升病患生活品質。

產業現況

生技醫藥產業已由早期的小分子藥物(Small molecule)，到大分子藥物 (Large molecular)至當今的細胞與基因治療(Cell and gene therapy)產品。小分子藥物已是發展多年成熟的平台，大部分是以化學合成方式製造，常見的為抗生素、止痛藥、感冒藥等；大分子藥物主要以細胞經過基因修飾後進行生產， 其專一性與安全性較小分子藥物高，常用於治療癌症的標靶藥物。而細胞與基因治療產品則為近年新興產品，細胞治療為取自人類自體﹙autologous﹚或同種異體﹙allogeneic﹚細胞，經加工或體外培養程序，再將修飾後的細胞重新打回病人體內，用以治療傳統小分子及大分子藥物難以治療之疾病，常見的細胞產品為CAR-T細胞療法；基因治療則是利用分子生物學的技術將特定基因導入患者體內，以檢測標的基因組或造成標的基因組重組，從而診斷、 治療或預防人類之疾病。目前細胞與基因治療產品已在治療罕見疾病、遺傳性疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、代謝性疾病及癌症獲得相當成果， 並且被歐美藥監局列為先進醫療產品（Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP）的範疇。

目前細胞治療產品正大量快速的發展，加上108年爆發之COVID-19疫情， 許多國外大型藥廠 (Gilead, BMS, Novartis等)都紛紛投入資源進行研發及生產， 並且也已有需多產品被美國FDA及歐盟EMA許可上市。世界各國也不斷投入資金進入先進醫療產品領域，例如: Quell在110年募得1.56億美元用於CAR-Treg療法；比利時Ncardia在110年募得6,000萬美元用於iPSC的GMP製造業務；Immatics與GSK在110年達成超過10億美元的癌症免疫療法交易；Blackstone在110年宣布以2.5億美元投資Autolus次世代CD19 CAR-T細胞療法。 蔡總統也在民國111年2月14日預告本次所制定之再生醫療三法，將透過再生醫療三法將增設專用基金，積極獎勵再生醫療研究，同時也啟動延攬及培訓人才之相關規劃。

根據美國再生醫學聯盟(Alliance for Regenerative Medicine)發布110年前半年市場調查報告Regenerative Medicine in 2021: A Year of Firsts and Records指出，截至110年6月為止，全球基因治療市場相較109年中成長約64億美元， 細胞治療約成長77億美元。另外，包含基因治療、細胞治療與組織工程治療的全球再生醫療公司數量超過1,195家，其中北美占了49.7%(594家)、歐洲占17.5%(209家)、亞洲占30.2%(361家)等，但亞洲人口(42億) 卻占全球60%以上，顯見亞洲市場有高度成長的空間。

發展趨勢

細胞治療產品

近年生技投資熱潮，根據Businesswire統計，全球細胞及基因治療產業從112年到119年，市場年複合成長率將達到24.1%，因此引發國際藥廠爭相卡位，大藥廠急於以併購方式跨入細胞及基因治療產業。於108年，全球細胞及基因治療產業的併購案金額達到112.8億美元，其中最受矚目的併購案，包括：羅氏藥廠以48億美元的金額併購Spark Therapeutics、Catalent以12億美元收購Paragon Bioservices股權、Biogen以8.77億美元收購Nightstar Therapeutics、Thermo Fisher Scientific以17億美元收購Brammer Bio，於110年再以8.73億美元，併購Novasep位於比利時的病毒載體製造廠等，都掀起全球藥界的漣漪。

據美國再生醫學聯盟(Alliance for Regenerative Medicine)的報告，截至110年6月，全球有超過2,600項臨床試驗正在進行中。於109年，每年有超過200件細胞與基因治療產品申請IND(試驗中新藥)，前美國FDA局長Peter Marks預測，估計到114年，每年將有10~20個細胞與基因療相關產品取得上市許可。 截至110年為止，美國FDA已經通過22種細胞及基因治療的產品，目前全球正在臨床試驗階段的細胞與基因治療產品共有2043個，比起去年增加38%，(其中CAR-T增加299項，比去年增加35%；TCR-T增加80項；CAR-NK增加67項)，顯示這三種免疫細胞是目前全球最主要的細胞與基因治療產品標的。

隨著細胞治療的研究及臨床試驗數量的增加，對於PIC/S GMP生產的需求也越加強勁，由此可見細胞產品的CDMO業務會有著顯著的發展潛力。

組織工程產品

組織工程產品，與三顧生醫合作預計使用細胞層片技術作為平台，運用於膝關節軟骨修復、食道內視鏡黏膜下剝離術後的預防食道狹窄、及臉部皺紋及疤痕修補，將接受委託三顧製造細胞層片相關的產品。其中膝關節軟骨修復更是擁有很大的發展潛力，據統計，台灣超過50歲的成人有3成以上患有關節炎，每年需要接受膝關節置換手術的病人超過4萬人以上。目前占用健保醫療支出超過5%，未來在高齡化社會的趨勢下將會有倍數的成長。隨著年齡增長膝關節附近的韌帶鬆弛、肌肉量流失，容易使維持膝蓋穩定的半月軟骨磨損，而關節軟骨受損後難以自行恢復，一旦受損就會逐漸惡化最終導致末期關節炎發生，甚至需要接受人工關節置換手術以改善病症。在《特管辦法》中表列的「以自體軟骨細胞移植治療膝關節軟骨缺損」，可針對「膝關節軟骨缺損」適應症，經由醫療機構擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術之醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。

而食道術後修補之應用也具有很大的發展空間，近年隨著腸胃道內視鏡診斷技術的進步以及治療技術的突破，腸胃道早期癌的診斷與治療常透過內視鏡黏膜下剝離術(ESD)，來切除早期的消化道癌化組織。而使用細胞層片來修補傷患處，能夠降低癒合組織增生，維持食道管腔空間，相較於傳統藥物或內視鏡氣球擴張治療法，可有效預防食道狹窄症狀，對於食道重建有良好效果。

市場競爭情形

在目前亞州區域的主要的細胞治療CDMO公司有韓國Samsung Biologics、中國藥明康德、及日本Minaris Regenerative Medicine。其中Samsung Biologics以及藥明康德主要業務還是針對大分子抗體產品，對於細胞治療產品則處於剛起步的階段。Minaris Regenerative Medicine為Showa Denko Materials收購日立化成之細胞治療部門後成立，有著超過20年細胞治療產品經驗，在全球已有七座生產基地，並有超過500名的員工，其總生產廠房面積超過20萬平方英呎，而樂迦則是該集團首個海外合作對象。

根據CRB Horizons 109年出版的細胞與基因治療調查報告指出，目前有77%的細胞治療企業正在與CDMO廠商合作，僅有23%選擇完全自行生產，顯示細胞治療企業對於委託CDMO公司研發與生產之需求比例高。

樂迦與Minaris及Hitachi簽署策略合作協議及合約，目標成為亞洲細胞治療CDMO的領導者。樂迦竹北細胞工廠正在建置中，預計於114年投入生產。