代謝療法生物新藥公司，北極星藥業-ky(6550.TW)

今天，證交所審議通過北極星藥業-KY股票上市案，就來簡單理解一下，代謝療法生物新藥公司，北極星藥業-ky(6550.TW)

近年來癌症新藥多屬標靶藥物，針對腫瘤細胞與正常細胞之間各種可能的差異，而設計出可以有效殺死腫瘤細胞卻不影響正常細胞的新型藥物。

北極星藥業之核心技術為自行開發之ADI-PEG 20癌症新藥，為針對精氨酸抑制機轉所設計的標靶型抗癌藥物，屬多適應症之代謝療法。ADI-PEG 20主要機轉是利用正常細胞與癌細胞在合成胺基酸的功能性差異所設計，正常細胞可透過體內正常循環或食物中取得，但癌細胞只能自正常細胞或食物獲取，無法自行合成精氨酸，ADI-PEG 20係分解血液中的精氨酸，使癌細胞無法合成蛋白質，讓癌細胞死亡；換言之，人體的正常細胞較不會受到ADI-PEG 20所影響，安全性高。

由於ADI並非人體內原有的蛋白質，具有抗原性(immunogenecity)， 所以注射後在體內會產生抗體，縮短半衰期(half life)，影響臨床應用。北極星藥業的ADI-PEG 20，則經由基因工程修飾的ADI於純化後再加上分子量20,000的聚乙二醇(Polyethylene Glycol、PEG)而成功合成蛋白藥物， ADI-PEG 20。ADI加上PEG之後，抗原性及抗體顯著降低，半衰期延長，進而減少了在用藥時可能造成的過敏反應及其他副作用。

機轉

ADI-PEG 20(聚乙二醇化的精氨酸脫亞胺酶，主成份Arginine deiminase conjugated to polyethylene glycol 20,000 mw)是一種蛋白藥物，精氨酸脫亞胺酶（ADI）分子量約46,000，是由黴漿菌提煉出來的酵素，可將精氨酸轉化成瓜胺酸，北極星藥業將ADI的基因殖入大腸桿菌以大量複製， 隨後再經由琥珀酰亞胺琥珀酸酯（succinimidyl succinate）鏈接20,000分子量的聚乙二醇（PEG 20）；ADI與PEG的共價鏈接可以增長它在血液循環中的半衰期以及減少免疫抗原性。除了阻斷腫瘤細胞蛋白質的合成，亦可誘導細胞凋亡和自體吞噬。在許多實驗中，ADI可抑制一氧化氮的產生， 並有抑制血管生成的作用。

精氨酸(Arginine)是一種人體無須從體外攝取的胺基酸，哺乳類動物的正常細胞可經由尿素循環(urea cycle)中的精胺基琥珀酸合酶 (Argininosuccinate synthetase, ASS1)與精胺基琥珀酸解酶(Arginino Succinate Lyase, ASL)，由瓜胺酸(citrulline)合成(如圖 1 所示)。過去的科學研究與文獻顯示，數種人類癌細胞因為缺乏ASS1酵素，無法自行合成精氨酸，所以需要利用正常細胞的合成機制或透過外來飲食的供給，癌細胞方能存活。也就是說，這類沒有ASS1酵素的癌細胞在精氨酸供給缺乏的狀況下，將無法生存。

因此，阻斷外來精氨酸的補給 (如圖2所示)，應該是相當有效且安全的治療方法。

在細胞與動物實驗中，精氨酸脫亞胺酶(Arginine Deiminase, ADI)可以將精氨酸分解，使得缺乏ASS1酵素的癌細胞，因為得不到精氨酸的供給而致死 (圖3)。而人體正常細胞所需要的精氨酸可以自行利用經由尿素環中的二個酵素(ASS，ASL)的催化作用而合成精氨酸 (圖4)，所以正常細胞的生理功能不會如癌細胞一樣受到ADI的影響，這就是用ADI來作為癌症治療的理論基礎。

產業概況

新藥研發

新藥研發是全球生技醫藥業發展的重要驅動因素，對人類健康和生命安全有著重大意義。21世紀以來，廠商對藥物研發投入力度不斷增加，因此全球在研發 新藥數量穩定上升。根據PharmaProjects的統計，2001年至2019年全球在研發新藥數量保持穩定增長趨勢，2001年全球在研發新藥數量為5,995個，截至2019年已增長至16,181個，是2001年的2.7倍，2020年研發新藥數量達到17,737 個， 較前一年度增加比率為9.62%，其增幅均較2018年和2019年的2.66%和5.99%有所提升，係因新冠肺炎疫情的影響，全球大量研發新冠肺炎疫苗所致。2021年截止4月底為止，全球在研發新藥數量為18,582個，再較2020年上升了845個。 由於目前仍有許多尚無合適醫療方法的用藥需求(unmet medical need)未被滿足， 藥品市場需求非常龐大，且非單一藥廠或藥物可完全滿足市場需求，故生技醫藥產業仍具有很大成長性與發展潛力。

癌症用藥

依據IQVIA公司蒐集全球上百個國家之藥品批發商和終端的醫療院所等資料，2020年全球藥品市場規模約為1.27兆美元。以美國、 歐洲五國(德國、法國、英國、義大利及西班牙)、日本、加拿大、澳大利亞代表的先進國家，其在2020年的藥品市場規模約為9,595億美元，約占全球藥品市場的76%；以中國大陸、巴西、印度及俄羅斯為主的藥品新興市場，2020年藥品市場規模為2,908億美元， 約占全球藥品市場的23%。

依據EvaluatePharm公司的調查，預估2026年全球前三大治療用藥分別為癌症用藥、降血糖用藥及免疫抑制劑，其中癌症用藥的市場規模成長，由2019年的1,454億美元，增加到2026年的3,112億元，複合年成長為11.5%，因癌症目前難以治療，全球市場對於癌症疾病的用藥需求強勁，故癌症新藥的開發仍是全 球所有生技及製藥公司的發展重心之一。

以治療類型區分，依據EvaluatePharm公司的調查，癌症用藥在2017年至2019年之銷售排名皆位居第一名，癌症越來越高的發病率和死亡率使得癌症藥物市場越來越大，除了因為飲食不健康、作息長期不規律、高工作壓力、過勞及暴露於高度污染的環境中等，已在臨床學術上獲得證實為重要致癌因子之外，全球人口族群邁向高齡化也 是造成癌症病患持續增加的原因。據 WHO 的統計數據，2018年因癌 症而死亡的人數累積達955萬人，佔總體1810萬名罹癌人口的52.9%， 與過往相較逐年攀升。 

自化療在1940年代初期，被發現能局部或甚至有效抑制病情惡化後，至今仍未找到根除癌症的方式，各國莫不投入大量資源，癌症療法因而推陳出新，包括1997年的標靶藥物、2014年的免疫療法以及2017年的嵌合抗原受體 T ( Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T)等，不斷改善癌症的治療方式，提升醫療品質據，而新興療法如免疫療法及細胞療法等，藥價大多相當昂貴，因此帶動癌症用藥市場成長。 EvaluatePharm之統計數據如顯示，全球癌症藥物市場規模從2013年的960億美元擴大至2017年的1,300億美元，2013~2017年CAGR達7.9%，預估2026年癌症用藥的市場規模將達美元3,112億， 2019~2026年CAGR高達11.5%。

生物藥品

治療藥物依照生產方式之不同與分子量大小可區分為化學藥品（小分子藥物）與生物製劑（大分子藥物，又稱蛋白質藥物），化學藥品是以化學合成方式製造，而隨著人類對微生物的了解與基因的研究，生物科技興起且蓬勃發展後，也開始應用於藥品的研發，就是所謂的生物製劑(Biologics)，生物製劑係由生物體(含人類、動物、植物及微生物的細胞)經過新生物技術(例如基因工程及細胞培養、組織培養等)所開發製造的蛋白質、胜肽及其衍生物，可治療代謝異常、免疫異常、血液疾病、癌症、賀爾蒙異常，遺傳性疾病等疾病，而生物製劑因具高水溶性，因此較易被製成各種液態藥劑，如：口服液及針劑等。

自1982年第1個生物製劑品胰島素上市以來，生物製劑之研發與量產技術不斷演進，而隨著生物技術的演進，從最早期的預防性疫苗、血清製劑到近年來荷爾蒙類製劑、蛋白質製劑等，治療應用領域從感染性疾病、癌症、貧血、到自體免疫疾病等，相當廣泛，由於生物製劑的出現，在過去數10年，改變了許多疾病的治療方式，除了顯著改善疾病症狀、延長患者存活期間外，副作用低更可以減輕病患的痛苦，使得銷售快速增加，而新冠疫情全球大爆發更突顯疫苗（生物製劑）、生物藥的重要性。依據EvaluatePharm公司的研究報告顯示，全球生物藥品市場成長的速度高於全球處方藥品市場，2020年全球生物藥品市場規模約為2,840億美元，較2019年的2,660億美元成6.77%，且占全球藥品市場的比例也從2017年的26%，提升到2020年的30%。

此外，由於生物藥品可用以治療癌症、類風濕性關節炎、白血病等常見的慢性 病，這些藥物的生產成本高且需長期使用，且大分子藥物生產技術困難，其價格約是傳統化學治療藥物價格的二十倍，因此動輒數億美元的銷售額讓生物製劑成為研發的目標。依據國際藥廠公布的年報資料暨生策會/生測中心彙整的資料顯示，統計2020年全球前十大品牌藥品之銷售額，其中以生物藥品如 Humira (AbbVie)、 Keytruda(pembroliazmab) 、 Eylea(aflibercept) 、 SterelStelara(ustekinumab) 、 Opdivo(nivolumab))之銷售額居多，而國際各大生技醫藥公司如 AbbVie、Abbott Laboratories、Amgen、Baxter International、Eli Lilly、Hoffmann-La Roche、Johnson＆Johnson、Merck、Novo Nordisk、Pfizer和Sanofi等亦有進行蛋白質藥物研發、生產、販售，而在台灣方面，則有聯合生物製藥、藥華藥、浩鼎、中裕、 北極星藥業、合一等生醫藥廠也投入蛋白質研發領域。

ADI-PEG 20是一個廣效性的創新生物藥，由於作用機制不同於其他癌症用藥、療效佳而且副作用輕微，本身也適合與其他癌症用藥聯合使用。 自2013年起，北極星藥業在歐美頂尖的癌症醫院啟動一系列聯合用藥的臨床試 驗，ADI-PEG 20聯合用藥進行中之臨床試驗如下：

(A)肺間皮癌 (簡稱MPM)

MPM是襯於胸膜、腹膜、心膜等間皮細胞的腫瘤，為一種罕見的癌症，主要劃分為三種類型，依惡性遞增依序為epithelioid、biphasic及sarcomatoid，臨床上超過80%的MPM成因乃曝露於含有石棉的環境所引起，較易患病的族群包含石棉礦的礦工、將石棉加工製做成產品的人、 工作時會接觸石棉製品的人、和以上這些人同住的人，以及在含有石棉的建築物中工作的人。大部分的MPM病人都無法開刀切除，而必須使用化療。

針對MPM的II/III期386人多國多中心臨床試驗，北極星藥業採用ADI-PEG 20與化療藥Pemetrexed及Cisplatin聯合用藥，並以整體存活率(Overall Survival, OS)為主要之療效評估標準，此試驗係由英國倫敦巴爾茲醫院的Dr. Peter Szlosarek主持。依2021年2月的期中分析結果顯示，整體存活期(OS)與無惡化生存期(PFS)兩者之CP值(conditional power；成功機會)均已超過 80%，北極星藥業並於2021年4月接獲美國FDA認可之獨立機構「數據和安全監視委員會（DSMB）」之建議，與監管機構美國FDA討論於三個月內停止收錄病人以提早結束正進行之臨床試驗之可行性，並對受試者持續追蹤一年。北極星藥業在與美國FDA溝通後，已於2021年8月15日停止受試者收案，並預計對受試者持續追蹤一年以收集數據，預計於2022年解盲並於完成臨床試驗報告後，即向美國FDA申請藥證。

(B) 軟組織肉瘤 (簡稱STS)

STS屬於骨骼或軟組織的癌症，可源自身體的任何部位，如平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma)、脂肪瘤 (liposarcoma)或血管瘤(angiosarcoma) 等，總計超過50種，約佔所有腫瘤的1%，大部分的病人都無法開刀， 而是使用化療。

STS之臨床二期試驗係由Brian Van Tine教授主持，並由美國聖路易的華盛頓大學資助以進行美國多中心之臨床試驗，而北極星藥業僅提供ADI-PEG 20。該試驗之設計係以ADI-PEG 20合併Gemcitabine與Docetexal之聯合用藥，而此75人的單組試驗已於2021年第一季完成， 依數據顯示，對ADI加Gemcitabine及Docetaxel的有效反應率達25%， 並有6人腫瘤完全消失（Complete Response）。此外，Brian Van Tine教授並依藥物劑量調整數據，合併實驗室研究發現，ADI-PEG 20與docetaxel合併使用會增加gemcitabine進入細胞內，且ADI-PEG 20單獨使用亦會促使gemcitabine的代謝率降低，而增加細胞對gemcitabine的吸收。綜合兩項研究結果，ADI-PEG 20與docetaxel 的交互作用增加了細胞對gemcitabine的吸收，因此若以ADI-PEG 20與docetaxel和gemcitabine合併使用，病人可接受較低劑量的gemcitabine即可得到相同的療效，但病人卻可承受較少的gemcitabine所產生的副作用。由於臨床 二期試驗數據正面，北極星藥業已規劃於2022年啟動臨床三期試驗。

(C) 腦癌 (簡稱 GBM)

人類的腦腫瘤有1/3是從神經細胞周圍的膠質細胞（glial）衍生出 來的膠質瘤（glioma），而GBM為gliomas中最致命的一種，約佔75%。 GBM是最常見的腦惡性膠質瘤，存活期短且復發率高，惟目前尚無有效的治療方式，目前標準治療方式都先手術切除，再接受放射線治療加化 療藥temozolomide。 

北極星藥業規劃之GBM之I/Ib期試驗，經於2020年2月取得美國FDA 核發之ADI-PEG 20治療腦瘤之IND許可後，自2020年7月開始收案， 並由林口長庚醫院神經外科的魏國珍副院長主導，目前於台灣4個神經外科中心執行，預計於2022年完成26~32人之收案目標。該試驗是以ADI-PEG 20併用放射治療及化療藥Temozolomide (TMZ)，試驗之主要目的係評估ADI-PEG 20併用放射治療及TMZ之安全性與耐受性，並訂出第二期試驗建議劑量，同時並觀察無疾病惡化存活期（Progression Free Survival; PFS）及整體存活期（Overall Survival; OS）等二項主要療效評估指標。北極星藥業規劃若試驗成果正面，將接受歐美的醫學中心參加，並考慮應用到其他需要放射性治療的癌症之可行性。

(D)肝癌 (簡稱 HCC)

肝癌係指發生於肝臟或從肝臟開始的惡性腫瘤，分成許多類型，其 中，由肝細胞轉化形成的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma；HCC）最為普遍，約佔90%。HCC的治療方式依病情發展階段而定，判斷指標 如腫瘤大小與數目或肝硬化程度等，早期的病人通常採取切除、肝移植或區域性的消除（ablation）的方式，中期的病人則用經動脈化療栓塞， 而晚期的病患則只用全身系統治療（systemic therapies）。 

北極星藥業已於2021年9月向美國FDA申請HCC之臨床試驗IND許可，並預計於2022年第一季啟動三期肝癌臨床試驗，此試驗將與林口長庚醫院的葉昭廷醫師合作，透過預先篩選特定的基因標記以確立對AD-PEG 20可能有效的病患後，再對篩選出的病患進行單藥之試驗，以達到精準治療的效果，預計2024年第一季完成收案。

(E) 急性骨髓性血癌 (簡稱AML)

AML是一種因骨髓未成熟之造血細胞增生並堆積在血液及骨髓之癌症，屬於最常見之成人白血病。北極星藥業已規劃採用ADI-PEG 20併用Venetoclax和Azacitidine治療AML患者之第一期臨床試驗，並由美國MD安德森癌症中心主導，該試驗之目的除了評估ADI-PEG 20併用Venetoclax和Azacitidine治療之安全性與耐受性，也預計進一步在RP2D(第二期試驗建議劑量)組探索此併用治療組合的效用。目前此試驗已在法規送審階段，預計2022年第一季開始收錄病人，並於2024年完成收錄60位病患之目標。

競爭

除了北極星之外，有兩家公司也在研究以降低精氨酸來治癌症，Bio-Cancer Treatment International (BCT)和Aeglea Biotherapeutics (Aeglea)， 他們用的藥是PEGylated recombinant arginase。Arginase是人體本身有的酵素，催化尿素循環（urea cycle)的最後一步，把arginine分解為urea和ornithine。尿素循環是人體排除過多的氮的辦法，以免氨（ammonia）中毒。

北極星的ADI-PEG 20(Pegargiminase) 作用機制不同。ADI催化arginine的水解，產生citrulline和ammonia。微生物以ADI 來利用arginine作為能源。人體本身不製造ADI。 

Arginase雖然是人體固有酵素，不會產生抗體，但它作為癌症藥物和ADI-PEG 20有兩個重大的差別 (Dillon 2002, Keshet 2018)：第一， Arginase對arginine的親和力（Km，活性）較低，需要較高劑量。第 二，它的作用所產生的ornithine導致多胺（polyamine）增加，因而癌症惡化。北極星的ADI-PEG 20和其他兩家公司的Arginase性質比較如下：

BCT-100 

BCT從2000年開始測試BCT-100的單獨用藥，最近發表的是27人的2期肝癌臨床試驗 (Chan 2021)，因為是單組的小試驗，它的存活期結果無法解讀。在ClinicalTrials.gov的網站上只有一個進行中的試驗 (NCT03455140)，最後的更新是2020年3月25。

Aeglea

Aeglea為了解決Arginase低Km的問題，它把原來的錳離子換成鈷，改稱peglizarginase (Stone 2010)。Aeglea在2019給美國證管會（SEC） 的報告中說明他們做的小細胞肺癌的臨床試驗，其中包括和pembrolizumab合併使用的1/2 期的小型（35 人）單組試驗，和一個1期的多種腫瘤試驗。但在2020年報告中沒有提到癌症。2021年的報告 只有和Immedica Pharma AB合作的研究，用於arginine代謝的疾病Arginase deficiency 1，沒有癌症方面的進展，也沒有和其他廠商合作開 發癌症適應症的訊息。 

除了上述兩家公司，Athenex，美國Buffalo的一家公司，宣稱它的新的pegylated arginase (Yu 2021) 在臨床前的細胞和動物實驗有抗癌的作用。最近的文獻(Zhang 2021)總結了目前降低arginine療法的可能競爭者，包括臨床前和臨床試驗中的新藥。 

綜上所述，目前除了北極星之外，沒有其他公司的臨床試驗在積極測試降低arginine的癌症療法。

北極星藥業，是一家代謝療法生物新藥公司，它的癌症新藥ADI-PEG20為針對精氨酸(Arginine)抑制機轉所設計的標靶型抗癌藥物，屬非單一適應症之代謝療法。未來三年最接近商品化進度之適應症為肺間皮癌、軟組織肉瘤、 肝癌，其中，肺間皮癌之第三期臨床試驗結果期中分析整體生存期數據達統計顯著效果機率80%以上。北極星藥業於2020年營業收入為新台幣9,410千元，係來自生物藥品之CDMO業務，已有3家簽約客戶，分別為美商Helix BioMedix, Inc. 、Primmune Therapeutics, Inc.與Nanotein Technologies, Inc。ADI-PEG20產品尚在研發階段，尚無營業收入。北極星藥業目前是虧損狀態。

北極星藥業開發中之新藥產品ADI-PEG 20的開發在1990年由全球性的私人非營利癌症研究機構Ludwig Institute For Cancer Research在紐約的實驗室展開，已逾30年，自2001年於美國MD安德森癌症中心進行第一個人體臨床試驗迄今，北極星藥業已先後完成了20個以上之 I、Ⅱ、III 期臨床試驗。由於目前數據顯示ADI-PEG 20在多種不同癌症都可能有療效，整個開發過程已進入最後階段，目前研發進度最接近商品化之適應症為肺間皮癌、軟組織肉瘤、肝癌，不確定性的風險也已相對降低許多。北極星藥業在這最後階段將持續與各國主管單位 (FDA、EMA、TFDA、CFDA)密切溝通，以期在最短時間內取得藥證。另外，北極星藥業近期也積極建立mRNA技術團隊並聘任國際級技術顧問予以協助外，亦與美國加州大學爾灣分校(UCI)簽署合作協議書，積極發展mRNA技術。