來更新一下免疫細胞，幹細胞新藥研發公司，長聖生技(6712.TW)

最近，長聖生技的新型態免疫細胞新藥CAR001，已經獲得US FDA通過，準備要執行臨床實驗。不過，更大的消息是，美國FDA已經收到CART-療法致癌案例，也就是說，FDA要準備調查CART-療法。這邊就來更新一下免疫細胞，幹細胞新藥研發公司，長聖生技

以下是長聖生技的最近改變:

(1)新藥CAR001異體非病毒基因編輯多靶向奈米抗體-CAR.BiTE-γδT免疫細胞新藥，獲美國食品藥物管理局(US FDA)准予治療晚期復發/難治性實體腫瘤(Relapsed/Refractory Solid Tumors)Phase Ⅰ/Ⅱa臨床試驗執行。

以下為長聖生技簡單介紹:

長聖生技，專注於兩個營運方向：(1)新藥開發：聚焦在免疫細胞治療癌症及幹細胞治療急性心肌梗塞、急性缺血性腦中風、新型冠狀病毒感染症等重大疾病。(2)細胞產品委託製造服務(Contract Manufacturing Organization, CMO)：因應衛生福利部在民國 107 年 9 月公布的「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」 修正條文（簡稱特管辦法），長聖生技提供國內醫療機構執行特管辦法所需的細胞產品。

以下為公司產品:

(A)細胞新藥

免疫細胞新藥

(1)新藥CAR001異體非病毒基因編輯多靶向奈米抗體-CAR.BiTE-γδT免疫細胞新藥，獲美國食品藥物管理局(US FDA)准予治 療晚期復發/難治性實體腫瘤(Relapsed/Refractory Solid Tumors)Phase Ⅰ/Ⅱa臨床試驗執行。

(2)ADCV01 自體樹突細胞腫瘤疫苗治療多型性膠質母細胞瘤，目前已取得 TFDA 同意執行第二期臨床試驗。

幹細胞新藥

(1)UMSC01人類異體臍帶間質幹細胞治療心肌梗塞試驗用新藥已取得美國 FDA 及 TFDA 同意執行臨床 Phase Ⅱa 試驗之核准。 

(2)UMSC01人類異體臍帶間質幹細胞治療急性缺血性腦中風用新藥已取得美國 FDA 及 TFDA 同意執行一期臨床試驗之核准。 

(3)UMSC01人類異體臍帶間質幹細胞治療治療多發性硬化症新藥已取得美國 FDA 及 TFDA 同意執行臨床 Phase I/IIa 臨床試驗之核准。

(B)細胞委託製造服務 (CMO)(特管法)

免疫細胞

(1)DC 治療實體癌。(2)免疫細胞 DC-CIK 治療實體癌。(3)CIK 治療血液腫瘤與實體癌。(4)Gamma Delta-T 治療實體癌。

幹細胞

(1)BMSC 治療退化性關節炎。(2)脊髓損傷幹細胞 ADSC 治療慢性傷口。

以下為長聖生技CAR001異體非病毒基因編輯多靶向奈米抗體-CAR.BiTE-γδT免疫細胞新藥介紹(摘自中國醫藥大學附設醫院):

CAR001

中國醫藥大學附設醫院院長兼細胞治療轉譯中心主任周德陽教授帶領研究團隊研發「可異體移植、非病毒基改之多靶向奈米抗體- CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」，並且技轉給長聖國際生技公司。

癌症長期為國人十大死因之首，細胞治療為全球新興療法，透過施打免疫細胞、幹細胞等特定細胞來治療癌症等疾病，然而，實體腫瘤（肺癌、乳癌、大腸直腸癌等）仍是當今細胞療法公認最難攻克的城池，而實體癌症也佔了超過9成的所有癌症病人數。

中國醫藥大學附設醫院院長兼細胞治療轉譯中心主任周德陽教授帶領研究團隊，有了全球革命性重大突破，專家團隊歷經多年研發「可異體移植、非病毒基改之多靶向奈米抗體- CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」，在動物實驗展現多項亮麗成果：包括有效滲透到實體癌內部，且分泌BiTE(雙導向T細胞活化抗體)活化周邊免疫細胞，共同對抗癌細胞；以肺癌和三陰性乳癌等小鼠模式證明能延長3-5倍生存時間，癌細胞消失9成以上；以及此新型奈米抗體基礎CAR.BiTE搭配gdT細胞，即使癌症靶點變異或丟失、抗原異質性也逃不掉等重要特質。

周德陽院長指出，中國醫藥大學附設醫院以自行研發的「CAR.BiTE-gdT 細胞治療」是以廣大的實體癌症病人為中心，為全球醫學做出重要貢獻，專家團隊在實驗室歷經多年挑戰，成功跨越現行細胞治療法的鴻溝，做到能對抗多種實體癌症（肺癌、大腸癌和乳癌等），並且以異體移植產品大量大規模製備，具備隨取隨用，幫助癌症病人無法等待自體細胞製造的時間和風險，此外，「CAR.BiTE-gdT 細胞治療」有助於大幅降低生產成本和普遍應用，未來將有望應用於各種表達HLA-G的癌症病人，而且能合併標靶和化療使用，可望大幅改善病人預後，延長生存時間。

CAR.BiTE-gdT可異體移植、非病毒基因改造架上隨用免等待

周德陽院長說，現行的六個CAR-T產品，甚至是開發中的CAR-T產品，幾乎是以病患的自體免疫細胞進行基因改造，再回輸病人體內來對抗癌症，對於末期癌症病人經常因為無法等待細胞產品多達兩個月製作時程，而緩不應急。此外，癌症病人本身免疫能力已經不良，所以病人的免疫細胞品質通常欠佳，常常無法順利製成細胞產品，加上末期癌症病人血液都有正在轉移的癌細胞，也容易汙染自體CAR-T產品；另外，運用病毒來作基因改造製作CAR-T細胞也有突變風險，這些無疑是當前CAR-T治療癌症病人最大的困境。

周德陽院長強調，基於上述臨床困境，中國醫藥大學附設醫院專家團隊開發的多靶向、多功能CAR.BiTE-gdT是屬於「可異體移植、非病毒基改」的免疫細胞治療方案，更可貴的是，專家團隊的設計採取比照一般藥物般架上隨取隨用的策略，對於搶救晚期癌症病人來說，達到跟時間賽跑，並解決病人本身細胞品質問題以及額外的致癌風險等問題，非常用心貢獻癌症病人。

CAR.BiTE-gdT四項關鍵成果逆轉免疫抑制、活化免疫細胞對抗原丟失也有效

近年免疫細胞治療的最大突破是美國FDA核可上市的基因改造免疫細胞療法CAR-T細胞，這是藉由將認識癌細胞抗原的抗體基因透過病毒植入從病人分離出來的T細胞，使得這體外大量培養的基因改造T細胞能夠認識癌細胞並加以攻擊，在血液癌症中取得重大成功。

然而目前CAR-T細胞對於佔罹癌人數大宗的實體癌症(佔90%癌症病人)例如肺癌、大腸癌和乳癌沒有任何CAR-T細胞產品能臨床使用。這是由於狡猾的實體癌細胞不同於血癌細胞，實體癌顧名思義，呈現猶如城堡般的狀態，讓免疫細胞難以入侵，還會製造許多免疫干擾因子例如HLA-G (約三成表現率，惡性度越高越多)和PD-L1(約一到四成表現率)來抑制和耗損免疫細胞；此外，實體癌細胞還有抗原異質性，意思是同一顆腫瘤裡面每個細胞抗原表現可能不一樣，使得以往單一標靶的CAR-T細胞無法有效清除癌細胞使得快速復發。上述原因使得CAR-T治療實體癌尚未在臨床試驗中成功。因此多靶向、多功能又能防止免疫抑制的CAR-T是能在實體癌成功的關鍵，然而目前世界上沒有任何CAR-T產品，只有少數雙靶向CAR-T正在進行臨床試驗。

中國醫藥大學附設醫院周德陽院長進一步分析，CAR.BiTE-gdT在動物實驗室中，展現至少四項關鍵成效：

(1)在相關的應用實驗證實，有效滲透到實體癌內部，並分泌BiTE(雙導向T細胞活化抗體)激活周邊免疫細胞，共同對抗癌細胞。

(2)細胞原型產品除了符合美國FDA異體移植規範，且不會傷害表現CAR.BiTE靶點的正常組織細胞。

(3)肺癌和三陰性乳癌小鼠模式證明多靶向多功能CAR.BiTE-gdT有效延長3-5倍生存時間，甚至有一段時間內癌細胞幾乎消失。

(4)新型奈米抗體基礎CAR.BiTE搭配天生有抗癌能力的gdT細胞，癌症靶點變異或丟失、抗原異質性也逃不掉。

歸納「可異體移植之非病毒基改多靶向奈米抗體CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」對於治療病人與生產製程，具備以下五項優點：

1.CAR.BiTE-gdT具有對抗多種難治實體癌症的潛力

目前CAR-T細胞對於佔罹癌人數大宗的實體癌症(佔90%癌症病人)例如肺癌、大腸癌和乳癌沒有任何CAR-T細胞產品能臨床使用。中國醫藥大學附設醫院專家團隊，在實驗室肺癌和三陰性乳癌小鼠模式，證明多靶向多功能打擊九成以上實體癌症細胞，並有效延長3-5倍生存時間。

2.能解決癌症病人多數無法等待自體細胞製造的時間和風險

隨取隨用的異體移植CAR.BiTE-gdT細胞能在病人檢驗完成當天馬上使用，相較於傳統自體CAR-T需要一個半月或更久時間製備，更有機會搶救晚期癌症病人，達到跟時間賽跑，並解決病人本身細胞品質問題以及額外的致癌風險等問題。

3.異體移植可大量大規模製備，具隨取隨用的特質

異體移植CAR.BiTE-gdT製備、凍存和檢驗後，就能隨時配合病患需求解凍使用，半天內就能完成療程。

4.大幅降低生產成本

目前CAR-T細胞治療要價1200~1500萬新台幣左右，而CAR.BiTE-gdT在自動化大量製備製程下，相較於自體CAR-T培養製程預計能降低5倍成本左右，使得細胞治療價格更加親民和普遍應用的機會。

5.大幅改善病人預後，延長生存時間

能應用於各種表達HLA-G的癌症病人，而且能合併標靶和化療使用，可望延長生存時間。

發展趨勢

免疫細胞

相較於傳統化療或標靶治療之不同，免疫療法為透過「活化宿主免疫系統」來達到抗癌效果，可分成「免疫檢查點療法」及「細胞免疫療法」兩種。「免疫檢查點療法」能解除腫瘤對免疫系統之抑制作用，促使 CD8-T 細胞活化，進而抑制並破壞腫瘤細胞，2010 年美國 FDA 核准了第一個腫瘤治療疫苗使用於攝護腺癌，並進一步發展為合併療法，包括合併免疫檢查點抑制劑，此類型藥物近年亦陸續被美國 FDA 核准上市。「細胞免疫療法」為從患者身上分離 T 細胞， 利用基因工程技術進行改造，使 T 細胞能夠辨識患者腫瘤細胞抗原並攻擊消滅腫瘤，2017 年美國 FDA 通過諾華開發之 CAR-T 產品 Kymriah 上市，為繼免疫檢查點抑制劑後，另一個革命性的腫瘤治療法。

根據 Research and Market 市場報告於 2020 年 3 月發表指出預計在 2025 免疫細胞治療市場的複合年增長率將可達 15.5%。

目前FDA-approved CAR T-cell Therapies有6款，分別是:YESCARTA，TECARTUS，KYMRIAH，CARVYKTI，BREYANZI，ABECMA。

長聖，是一家免疫細胞新藥，幹細胞新藥研發公司，近2年ROE為11%，28%。毛利率為66%，56%。資產負債率為9%，6%。2022年公司營收有6.3億，帳上現金有3.5億。長聖目前主要營收來為細胞產品委託製造服務(Contract Manufacturing Organization, CMO)(特管法)，佔營收66.3%。在細胞新藥方面，藥物還在臨床實驗中。其中，值得注意的是，公司新藥CAR001異體非病毒基因編輯多靶向奈米抗體-CAR.BiTE-γδT免疫細胞新藥，獲美國食品藥物管理局(US FDA)准予治 療晚期復發/難治性實體腫瘤(Relapsed/Refractory Solid Tumors)Phase Ⅰ/Ⅱa臨床試驗執行。