來更新一下代謝療法生物新藥公司，北極星藥業。北極星藥業的ADI-PEG 20生物新藥，適應症為惡性肺間皮癌，已經向美國食品藥物管理局正式啟動生物製劑許可證（BLA）的滾動式送件(Rolling Submission)。
以下為北極星藥業最新狀態:
(1)於美國時間2023年11月16日向美國食品藥物管理局正式啟動 ADI-PEG 20生物製劑許可證（BLA）的滾動式送件(Rolling Submission)， 以治療罕見而侵略性的癌症──惡性肺間皮癌。
(2)平滑肌肉瘤三期臨床試驗首位病人用藥完成。
(3)ADI-PEG 20新藥用於非酒精性脂肪肝炎患者之隨機、 雙盲、多中心之第2A期臨床試驗一案完成首位病人用藥。
(4)公司決定投資霖揚生技。霖揚生技專精於研發、製造、法規服務，為國際化的/專業一條龍的CDMO/CMO(委託開發、委託製造)藥廠。
(5)公司與全球適應性研究聯盟(Global Coalition for Adaptive Research, GCAR)共同宣佈ADI-PEG 20二/三期臨床試驗在GBM 適應性臨床創新試驗體系(GBM AGILE)試驗正式啟動。
(6)公司多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)二期臨床試驗首位病人用藥完成。
(7)北極星於台灣宜蘭科學園區投資興建一個以微生物醱酵方式生產蛋白藥物之商業化量產廠，除提供自行研發之 ADI PEG 20 使用外，並供應 CDMO 業務。
以下為北極星藥業介紹:
北極星藥業，係以開發生物製劑癌症新藥(ADI-PEG 20)與生物藥品之委託開發暨生產服務 (Contract Development & Manufacturing Organization，簡稱 CDMO)作為主要經營主軸。公司主要營運地在美國、台灣及中國大陸。
ADI-PEG20生物新藥機轉
精氨酸對人體來說乃非必需胺基酸，亦即，人體的正常細胞可自行合成精氨酸，但是許多癌症細胞因缺乏合成精氨酸的 ASS1 酵素系統，必須利用正常細胞的合成機制或透過外來飲食的供給，癌細胞方能存活。北極星藥業之蛋白藥 ADI-PEG 20 即利用此功能差異性，對癌細胞進行治療，其主成分精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase , ADI）的主要作用就是分解血液中的精氨酸，透過降低血液中的精氨酸來阻斷腫瘤細胞蛋白質的合成，而正常細胞因可自行合成，故不會受到 ADI-PEG 20 之影響。
由於 ADI 並非人體內原有的蛋白質，具有抗原性(immunogenicity)，所以注射後在體內會產生抗體，縮短半衰期(half-life)，影響臨床應用，考量此缺點後，北極星藥業採用基因工程修飾的 ADI 於純化後再加上分子量 20,000 的聚乙二醇(Polyethylene Glycol、PEG) 而成功合成蛋白藥物 ADI-PEG 20。 在 ADI 加上 PEG 之後，抗原性及抗體顯著降低，半衰期延長，進而減少了在用藥時可能造成的過敏反應及其他副作用。以下擬就正常細胞與癌細胞在合成胺基酸的功能差異性與 ADI-PEG 20 主要機轉詳細說明：
精氨酸(Arginine)是一種人體無須從體外攝取的胺基酸，哺乳類動物的正常細胞可經由尿素循環(urea cycle)中的精胺基琥珀酸合酶(Argininosuccinate synthetase, ASS1)與精胺基琥珀酸解酶(Arginino Succinate Lyase, ASL)，由瓜胺酸(citrulline)合成。過去的科學研究與文獻顯示，數種人類癌細胞因為缺乏 ASS1 酵素，無法自行合成精氨酸，所以需要利用正常細胞的合成機制或透過外來飲食的供給，癌細胞方能存活。也就是說，這類沒有 ASS1 酵素的癌細胞在精氨酸供給缺乏的狀況下，將無法生存。因此，阻斷外來精氨酸的補給，應該是相當有效且安全的治療方法。
在細胞與動物實驗中，精氨酸脫亞胺酶(Arginine Deiminase, ADI)可以將精氨酸分解，使得缺乏 ASS1 酵素的癌細胞，因為得不到精氨酸的供給而致死。而人體正常細胞所需要的精氨酸可以自行利用經由尿素環中的二個酵素(ASS，ASL)的催化作用而合成精氨酸，所以正常細胞的生理功能不會如癌細胞一樣受到 ADI 的影響，這就是用 ADI 來作為癌症治療的理論基礎。
北極星藥業主要兩個業務
(a)生物藥ADI-PEG20研發
近年來癌症新藥多屬標靶藥物，針對腫瘤細胞與正常細胞之間各種可能的差異，而設計出可以有效殺死腫瘤細胞卻不影響正常細胞的新型藥物。
ADI-PEG 20 是將精胺酸脫亞氨酶 (arginine deiminase)與分子量 20,000 的聚 乙二醇耦合後產生的創新生物藥，經肌肉注射進入人體後能夠完全分解血液循環中的精胺酸，最終造成任何因為有代謝缺陷而無法自行合成精胺酸的癌細胞死亡。ADI-PEG 20 是利用腫瘤細胞與正常細胞在新陳代謝上的重大差異而研發出來的生物藥。
自 2001 年於美國 MD Anderson Cancer Center 進行第一個人體臨床試驗迄今，北極星藥業已先後完成了 24 個 I、Ⅱ、III 期臨床試驗，全球已有超過 1,600 名末期癌症病人在臨床試驗使用過 ADI-PEG 20 進行治療。在許多病人身上中，ADI-PEG 20 能有效的抑制癌細胞生長，而且副作用輕微。。ADI-PEG 20可應用肝癌、肺間皮癌、軟組織肉瘤、急性骨髓性白血病、非小細胞肺癌、胰臟癌、惡性黑色素瘤及腦癌等。
ADI-PEG 20是一個廣效性的創新生物藥，由於作用機制不同於其他癌症用藥、療效佳而且副作用輕微，本身也適合與其他癌症用藥聯合使用。自2013年起，北極星藥業在歐美頂尖的癌症醫院啟動一系列聯合用藥的臨床試驗，ADI-PEG 20聯合用藥進行中之臨床試驗如下：
1.軟組織肉瘤
此三期臨床試驗計畫已於2023年1月獲美國FDA同意，以ADI-PEG 20 合併Gemcitabine及Docetaxel治療平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)。該試驗為隨機、雙盲、多國多中心，預計收案人數為300位，主要評估指標為疾病無惡化存活期 (Progression Free Survival)，次要評估指標為整體存活期 (Overall Survival) 。
2.肝癌
北極星藥業和林口長庚醫院的葉昭廷醫師合作，啟動全球首次以基因視角設計的二/三期肝癌臨床試驗，篩選特定的基因標記，採雙盲隨機分派設計，預計收案共150人。本試驗將用藥策略從群體平均值更新到個人化版本，以達更佳的治療效果，也就是所謂的「個人化醫療」及「精準醫學」。同時於2022年下半年在越南展開收案。
3.腦癌
此臨床試驗為ADI-PEG 20併用放射治療及Temozolomide治療多形性神經膠質母細胞瘤 (Glioblastoma，GBM)，此變更案原為一期臨床試驗， 於完成此階段可評估受試者收案後，已開始繼續進行二期臨床試驗，變更為對照安慰劑組、隨機分派、雙盲試驗。預計擴大試驗規模，採多國多中心競爭性收案，全球預計收案人數為100人。主要評估指標為整體存活率(Overall Survival)，試驗醫生將觀察無惡化存活期（Progression-free survival，PFS）。本試驗由林口長庚主導。 同時加入GBM AGILE平台，該平台為美國FDA核可的新型臨床試驗平台，能同時評估多個腦癌的新藥，共享對照組病人。且該平台已與國際各大醫院簽約，招收病人較快。目標收錄300位病人。
4.急性骨髓性血癌
此試驗之領導醫院為美國MD安德森癌症中心，以ADI-PEG 20 併用 Venetoclax 和Azacitidine治療急性骨髓性血癌患者之第一期臨床試驗。 除了評估ADI-PEG 20併用Venetoclax 和Azacitidine治療之安全性與耐受性，本試驗也希望進一步在RP2D (第二期試驗建議劑量)組探索此併用治療組合的效用。本試驗已在法規送審階段，預計收錄60位病患。
(b)CDMO藥品之委託開發暨生產服務
DRX USA與美商Helix BioMedix, Inc. ( 以下簡稱Helix )的代工已接近收尾階段；與Nanotein Technologies., Inc.共同合作開發奈米蛋白產品，該公司仍持續開發中小型客戶，進一步提供客製化技術服務，並已積極與國際性的經銷公司洽談。
子公司DRX成都目前是北極星藥業進行凍乾製劑開發的臨床與生產基地，並負責本集團中國ADI-PEG 20新藥研發製造及CDMO業務，目前已有CDMO客戶洽談中。公司目標為以DRX USA為前導工廠，負責接洽歐美之代工訂單，DRX成都負責中國當地的訂單。
北極星於台灣宜蘭科學園區投資興建一個以微生物醱酵方式生產蛋白藥物之商業化量產廠，除提供自行研發之 ADIPEG 20 使用外，並供應 CDMO 業務。
產業概況
(1)生物藥品
癌症越來越高的發病率和死亡率使得癌症藥物市場越來越大，除了因為飲食不健康、作息長期不規律、高工作壓力、過勞及暴露於高度污染的環境中等，已在臨床學術上獲得證實為重要致癌因子之外，全球人口族群邁向高齡化也是造成癌症病患持續增加的原因。
自化療在 1940 年代初期，被發現能局部或甚至有效抑制病情惡化後， 至今仍未找到根除癌症的方式，各國莫不投入大量資源，癌症療法因而推陳出新，包括 1997 年的標靶藥物、2014 年的免疫療法以及 2017 年的嵌合抗原受體 T ( Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T)等，不斷改善癌症的治療方式，提升醫療品質，而新興療法如免疫療法及細胞療法等，藥價大多相當昂貴，因此帶動癌症用藥市場成長。預估 2026 年癌症用藥的市場規模將達美元 3,112 億。
生物藥品是近十年興起的新類型藥物，這類藥物可用以治療癌症、類風濕性關節炎、白血病等常見的慢性病，這些藥物的生產成本高且需長期使用，因此動輒數億美元的銷售額讓生物製劑成為研發的目標，這些藥物的市場走向也是各大藥廠關注的焦點。
(2)CDMO
開發藥物需龐大經費與時間，為了達到降低成本、提高研發效率與縮短產品上市等目的，過程中因此延伸出不少外包服務，像是在初期替藥廠或生技公司執行各種分析、臨床準備的委託研究機構（Contract research organization，CRO）、臨床試驗藥物或藥物大量生產委託製造機構(Contract Manufacturing Organizaiton,CMO)以 及涵括臨床前研究、臨床試驗、臨床試驗小批量藥物生產以及後續的商業量產等一站式服務之藥品委託開發暨生產服務廠商(CDMO)。
而隨著全球生物藥品市場需求成長，亦帶動生物藥品產能成長，而生物製劑與一般化學合成藥相較，一般化學合成的新藥有高達 80%的複雜性是在臨床開發，製造或量產相對簡單，而生物製劑是利用基因工程與細胞培養等技術在微生物、植物或動物細胞進行量產，製程複雜有難度，加以設備之資本支出佔比較高，其生產的複雜性與資本密集特性，促使更多投入生物製劑的藥廠，不論在臨床試驗階段/商業階段生產時，尋求與委託開發暨生產服務廠商(CDMO)合作，以節省在非核心領域的投資，而缺乏量產開發與製造能力的中小型新興療法技術廠商是 CDMO 的機會，擁有先進製造技術與資源的 CDMO 將保持領先並持續成長。
目前化學藥物仍在 CDMO 商機裡占大宗，但生物藥比例已呈逐年攀升趨勢。
適應症
(A)肺間皮癌 (簡稱 MPM)
MPM 是襯於胸膜、腹膜、心膜等間皮細胞的腫瘤，為一種罕見的癌症，主要劃分為三種類型，依惡性遞增依序為 epithelioid、biphasic 及 sarcomatoid，臨床上超過 80%的 MPM 成因乃曝露於含有石棉的環境所引起，較易患病的族群包含石棉礦的礦工、將石棉加工製做成產品的人、 工作時會接觸石棉製品的人、和以上這些人同住的人，以及在含有石棉的建築物中工作的人。大部分的 MPM 病人都無法開刀切除，而必須使用化療。
肺間皮癌目前第一線治療用藥，即 2020 年 FDA 批准的免疫治療藥 OPDIVO® (NIVOLUMAB) 聯合 YERVOY® (IPILIMUMAB)，惟其副作用較大、嚴重度與對照組化療藥物差異不大，且價格昂貴。
(B)軟組織肉瘤 (簡稱 STS)
STS 屬於骨骼或軟組織的癌症，可源自身體的任何部位，如平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma)、脂肪瘤 (liposarcoma)或血管瘤(angiosarcoma) 等，總計超過 50 種，約佔所有腫瘤的 1%，大部分的病人都無法開刀， 而是使用化療。
軟組織肉瘤目前市面上已有 1 個第一線用藥及 3 個二線用藥，包含化學治療及口服標靶藥物。而健保目前給付 VOTRIENT® (PAZOPANIB, 福退癌)用於治療先前曾接受化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者，另外也給付 HALAVEN® ( ERIBULIN，賀樂維)治療 於無法手術切除或轉移性脂肪肉瘤之成人患者。
(1)軟組織肉瘤第一線用藥
Adriamycin®(Doxorubicin,艾黴素注射液)/美國輝瑞藥廠(Pfizer)。
(2)軟組織肉瘤二線用藥
Votrient®(Pazopanib,福退癌)/荷商葛蘭素史克(GSK)，Yondelis® (Trabectedin ,友待) /台灣東洋代理 (Pharma Mar)，Halaven® (Eribulin ,賀樂維) / 日本衛采 (Eisai)。
在軟組織肉瘤方面，北極星藥業之ADI-PEG 20係以二線用藥為目標。
(C)腦癌 (簡稱 GBM)
人類的腦腫瘤有 1/3 是從神經細胞周圍的膠質細胞（glial）衍生出來的膠質瘤（glioma），而 GBM 為 gliomas 中最致命的一種，約佔 75%。 GBM 是最常見的腦惡性膠質瘤，存活期短且復發率高，惟目前尚無有效的治療方式，目前標準治療方式都先手術切除，再接受放射線治療加化療藥 temozolomide。
腦癌是最常見的腦惡性膠質瘤，存活期短，且復發率高，標準治療以手術及放射線為主，目前第一線治療採放射線治療+ TEMODAL 聯合療法。復發後有兩個二線用藥可選擇，其中 GLIADEL 有健保給付。
根據《OPPORTUNITY ANALYZER：GLIOBLASTOMA – OPPORTUNITY ANALYSIS AND FORECAST TO 2024》研究指出，目前腦癌復發的病患多半接受 AVASTIN® (BEVACIZUMAB，癌思停)，這治療方法主要通過抑制血管生成和破壞血腦屏障，從而導致腫瘤飢餓。腦癌治療市場到 2024 年將達到 33 億美元。
(1)腦癌第一線之治療/藥品
放射線治療+Temodal®(Temozolomide,帝盟多膠囊)/美國默克(Merck)。
(2)腦癌用於復發後之二線用藥
Avastin® (Bevacizumab ,癌思停)/羅氏大藥廠 (Roche)，Gliadel® wafer(Carmustine , 格立得植入劑)/台灣必治妥施寶 (BMS)。
(D)肝癌 (簡稱 HCC)
肝癌係指發生於肝臟或從肝臟開始的惡性腫瘤，分成許多類型，其中，由肝細胞轉化形成的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma；HCC）最為普遍，約佔 90%。HCC 的治療方式依病情發展階段而定，判斷指標如腫瘤大小與數目或肝硬化程度等，早期的病人通常採取切除、肝移植或區域性的消除（ablation）的方式，中期的病人則用經動脈化療栓塞， 而晚期的病患則只用全身系統治療（systemic therapies）。
肝癌為全球最好發的癌症之一，過去從診斷到死亡平均只有三到六個月，是極惡性的癌症，根據 WHO2020 年公布資料顯示，全球有 905,677 人確診肝癌，全世界的肝癌仍然繼續增加，估計到 2025 年，每年將有 100 萬新診斷的病人。
目前肝癌標靶藥物的臨床試驗以血管生成抑製劑為主，免疫治療以 PD-L1 抑制劑 (TECENTRIQ®)、PD-1 抑制劑(KEYTRUDA® 、OPDIVO®)、CTLA-4 抑制劑 (YERVOY®)為主，由於各生技藥廠對於肝癌藥物研發越來越重視，有利於全球肝癌治療市場的增長。
晚期肝癌藥物有 3 個第一線用藥及 6 個第二線用藥，而已核准上市的第一線藥物中，NEXAVAR®(SORAFENIB ；蕾莎瓦)以及 LENVIMA® (LENVATINIB；樂衛瑪），可申請台灣健保給付，適用於無法手術且不適合局部治療之晚期肝癌患者，且須為肝硬化數值(CHILD-PUGH SCORE) A 等級的患者，但兩種治療僅得擇一使用。第二線只有 STIVARGA® (REGORAFENIB；癌瑞格）可申請健保給付。
(1)肝癌第一線治療之上市藥品:
Nexavar® (Sorafenib,蕾莎瓦) /德國拜耳(Bayer)，Lenvima® (Lenvatinib,樂衛瑪) /日本衛采 (Eisai)，Tecentriq® (Atezolizumab, 癌自癒) + Avastin® (Bevacizumab, 癌思停) / 羅氏大藥廠(Roche)。
(2)肝癌第二線治療之上市藥品
Keytruda®(Pembrolizumab,吉舒達)/美國默克(Merck)，Opdivo®(Nivolumab,保疾伏）/美國必治妥施貴Bristol-MyersSquibb(BMS)，Stivarga®(Regorafenib,癌瑞格)/德國拜耳(Bayer)，Cyramza® (Ramucirumab , 欣銳擇)/美 國禮來(Eli Lilly)，Cabometyx® (Cabozantinib , 癌必定) / Exelixis/lpsen，Opdivo® (Nivolumab,保疾伏）+ Yervoy® (Ipilimumab,益伏）/美國必治妥施貴 BristolMyers Squibb(BMS)。
ADI-PEG 20 係瞄準精準醫療之需求為第一個篩選 WWOX GG 型肝癌病人的藥品，依據臨床試驗醫生統計 WWOX GG 型有 8%的發生率。全世界每年約有 8 萬新確診肝癌病人可因接受 ADI-PEG 20 治療而延長壽命。
(E) 急性骨髓性血癌 (簡稱 AML)
AML 是一種因骨髓未成熟之造血細胞增生並堆積在血液及骨髓之癌症，屬於最常見之成人白血病。
北極星藥業，是一家代謝療法生物新藥公司，目前公司的ADI-PEG 20生物新藥，多項適應症正在臨床中，其中，適應症為惡性肺間皮癌，已經向美國食品藥物管理局正式啟動生物製劑許可證（BLA）的滾動式送件(Rolling Submission)。公司自有研發之產品尚處於臨床試驗階段，並未上市銷售，目前主要營收來源為提供CDMO代工服務，2022年營收為6百萬。北極星藥業目前是虧損狀態，公司2022年帳上現金有72.2億。
競爭
A.其他降低精氨酸的療法(Arginine Deprivation)
北極星之外，有兩家公司也在研究以降低精氨酸來治癌症，BioCancer Treatment International (BCT) 和 Aeglea Biotherapeutics (Aeglea)， 他們用的藥是 PEGylated recombinant arginase。Arginase 是人體本身有的酵素，催化尿素循環（urea cycle)的最後一步，把 arginine 分解為 urea 和 ornithine。尿素循環是人體排除過多的氮的辦法，以免氨（ammonia）中毒。
北極星的 ADI-PEG 20 (Pegargiminase) 作用機制不同。ADI 催化 arginine 的水解，產生 citrulline 和 ammonia。微生物以 ADI 來利用arginine 作為能源。人體本身不製造 ADI。
Arginase 雖然是人體固有酵素，不會產生抗體，但它作為癌症藥物和 ADI-PEG 20 有兩個重大的差別 (Dillon 2002, Keshet 2018)：第一， Arginase 對 arginine 的親和力（Km，活性）較低，需要較高劑量。第二， 它的作用所產生的 ornithine 導致多胺（polyamine）增加，因而癌症惡化。 北極星的 ADI-PEG 20 和其他兩家公司的 Arginase 性質比較如下：
BCT-100
BCT 從 2000 年開始測試 BCT-100 的單獨用藥，最近發表的是 27 人的 2 期肝癌臨床試驗 (Chan 2021)，因為是單組的小試驗，它的存活期結果無法解讀。在 ClinicalTrials.gov 的網站上只有一個進行中的試驗 (NCT03455140)，最後的更新是 2020 年 3 月 25 日。
Aeglea
Aeglea 為了解決 Arginase 低 Km 的問題，它把原來的錳離子換成鈷， 改稱 peglizarginase (Stone 2010)。Aeglea 在 2019 給美國證管會（SEC） 的報告中說明他們做的小細胞肺癌的臨床試驗，其中包括和 pembrolizumab 合併使用的 1/2 期的小型（35 人）單組試驗，和一個 1 期的多種腫瘤試驗。但在 2020 年報告中沒有提到癌症。2021 年的報告只有和 Immedica Pharma AB 合作的研究，用於 arginine 代謝的疾病 Arginase deficiency 1，沒有癌症方面的進展，也沒有和其他廠商合作開發癌症適應症的訊息。
除了上述兩家公司，Athenex，美國 Buffalo 的一家公司，宣稱它的新的 pegylated arginase (Yu 2021) 在臨床前的細胞和動物實驗有抗癌的作用。 最近的文獻(Zhang 2021)總結了目前降低 arginine 療法的可能競爭者，包括臨床前和臨床試驗中的新藥。
綜上所述，目前除了北極星之外，沒有其他公司的臨床試驗在積極測試降低 arginine 的癌症療法。
B.其他機制的療法
北極星藥業核心藥物 ADI-PEG 20 由於作用機轉與眾不同，有別於傳統的化學治療或放射治療，對癌細胞有較高的專一性，可以提高對癌症治療的效果，對正常細胞的影響較小，也較能減緩副作用的發生。本藥品也適合與多種其他治療方式合併使用，在未來的癌症市場上將會有很強的競爭力，而且，目前尚未有同質性的藥品（見前述 arginase）與 ADI-PEG 20 並駕齊驅，能夠在未來的市場上競爭。
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