生物新藥公司，藥華藥(6446.TW)

來簡單理解一下，生物新藥公司，藥華藥。

藥華藥最新狀態

(1)Ropeginterferon alfa-2b（P1101）之原發性血小板過多症（ET）全球多國多中心第三期臨床試驗收案完成。

(2)藥華藥興建竹北、台中后里廠二廠區，規畫以台中后里廠負責化學製程用以生產 PEG，另竹北廠則負責生物製程包含生產干擾素並與 PEG耦合為長效型干擾素，即 P1101之原料藥品(Drug Substance，以下簡稱 DS，即藥品有效成分)，再將 DS 充填為針劑後始可銷售，預估新廠應可於 115 年度正式開始貢獻營收。

(3)藥華藥與WuXi Biologics Ireland Limited（以下簡稱WuXi Biologics）簽訂某髓系免疫檢查點（myeloid immune checkpoint）候選抗體序列於全球研發、生產 、銷售的專屬授權合約。

(4)於美國投資設立創新研究中心。

以下為藥華藥簡單介紹:

藥華藥以原創性長效型蛋白質藥物研發定點 PEGylation 技術平台及高難度小分子合成藥物技術等作為開發基礎，利用 PEGylation 為將蛋白質藥物與長鏈高分子 PEG (polyethylene glycol)之結合技術，延長蛋白質藥物在人體血液內維持有效濃度之時間，使藥物具有最長藥效和最單純化合物之優勢。目前主要聚焦在血液、感染及腫瘤等疾病的領域。

藥華藥自行研發之創新長效型干擾素 Ropeginterferon alfa-2b ( 商品名 BESREMi®，中文名稱百斯瑞明®，簡稱 P1101)已獲全球多國核准用於治療真性紅血球增多症(PV)，P1101 已陸續取得包含美國、歐盟、瑞士、以色列、臺灣、韓國及日本等多國 PV 藥證，另自 111 年底至 112 年上半年亦已送出中國、馬來西亞、香港及新加坡等國的 PV 藥證申請，未來持續申請 P1101 用於 PV 之全球各國藥證。藥華藥同時進行P1101用於治療原發性血小板增多症(ET)之第三期全球臨床試驗，收案範圍含括美國、日本、台灣、韓國、香港、中國、新加坡與加拿大。

中長期發展策略及計劃方面，持續擴展 P1101 新適應症，同時以 PEGylation 技術平台持續發展其他長效型蛋白質藥物，例如 P1101-ET(原發性血小板增多症)、抗 PD-1 抗體(免疫檢查點抑制劑)、PEG-EPO(長效型紅血球生成素) 及 PEG-GH(長效型生長激素)、開發BiC/FiC 癌症免疫療法之蛋白質新藥，並為下一個的十年開始發展新型態癌症免疫療法。

PEGylation 技術平台

藥華藥主要技術來源為自行開發，研發出創新的聚乙二醇高分子(PEG)與蛋白質偶合技術-聚乙二醇化(PEGylation)，並開發一個優良專一的 linker，能夠連接特定胺基酸，並利用此專屬 linker，在干擾素 α 的 N 端上加 入胺基酸 Proline，進行偶合反應，利用 Proline 更能成功地連結了 PEG 和干擾素這個特性，製造出高純度(95%以上為單一成分)的新一代 PEG 長效型干擾素藥物(PEG-P-IFN-α2b)，可延長干擾素 α 藥物的藥效時間，即延長注射間隔，減輕病患負擔，並降低副作用，亦即藥華藥新藥「P1101」。此外藥華藥利用此聚乙二醇化技術平台，持續開發出應用於其他長效型之蛋白質藥品，應用在血液疾病如 PEG-GH 長效型生長激素、PEG-EPO 長效型紅血球生成素等，應用在感染疾病如 B 型肝炎及 C 型肝炎等。

研發策略

藥華藥以發展長效型生物製劑新藥為主，研發策略為利用獨特的耦和技術，改良現有的長效型生物製劑藥品，以改良市場藥物成為 bio-better 為研發導向。挑選之研發項目均為已經在市場上年銷售額超過 10 億美元之產品。公司以罕見疾病角度切入新藥開發，因競爭較少、藥價高。

熟悉國際新藥市場

多位團隊成員曾在美國各大藥廠任職，包括 Biogen、Ionis、Amgen、 Abott、Johnson & Johnson 等，更有之前在美國藥物與食品管理局(FDA)擔任藥品審查的官員，對於美國新藥市場均有深入的了解，能充份掌握市場需求變動、各競爭者的研發活動及法規規範變化，並據以規劃藥華藥及子公司新藥產品從研發、臨床試驗及行銷國際之經營策略。

計畫開發之新商品項目

A.P1101-ET(原發性血小板增多症) 

ET 為罕見血液疾病，患者無法產生功能正常的血球，表現在血小板生產過多，目前標準用藥 為 Hydroxyurea 及 anagrelide。原發性血小板增多症(ET)的治療方式多使用低劑量的阿斯匹靈搭配 Hydroxyurea (HU)治療，但有 20%-40%的病人會對 HU 的治療失去耐受性或是失效，而治療失效的病人有更高的風險疾病會持續進程惡化，減低存活率。Anagrelide (Agrylin/Xagrid)是於 86 年 3 月美國 FDA 核准用於治療原發性血小板增多症(ET)的第二線用藥，也是目前標準治療藥物， 但存有水腫及腹瀉等許多不良副作用，且有引發血管擴張、心悸及心衰竭的可能，曾有心血管功能異常病史者用藥後須小心監測病況之變化， 而原發性血小板增多症(ET)病人在未獲妥善治療的情況下，有極高的血栓及出血風險。

惟截至目前為止，包括 anagrelide 在內的所有藥品皆無法治癒血小板增多症，患者或需終生服藥，且過去 20 多年尚無新藥被核准。由於 ET 的血液學症狀與 PV 高度相關，因此增加 P1101 應用在 ET 的產品上市機會，主要銷售市場著重於美國、中國、韓國、日本及臺灣等地區， 再與各授權市場之合作夥伴及藥華藥各地區銷售團隊在全球市場創造產品利益極大化之目標。

藥華藥 P1101 用於治療原發性血小板增多症(ET)已通過美國罕見疾病用藥認證，並於 109 年 9 月正式展開多國(美國、台灣、日本、韓國及中國等) 多中心第三期臨床試驗，驗證於已接受過Hydroxyurea (HU)治療但未達預期療效或治療失敗的原發性血小板增多症(ET)病人族群，觀察 P1101的治療效果，目前已收案完成，預計於113年完成第三期人體試驗主要療效指標數據收集，並於完成試驗後進行藥證申請送件。 

B. 抗 PD-1 抗體(免疫檢查點抑制劑) 

藥華藥之 P1101 為新一代長效型干擾素，副作用非常輕微短暫，再加上劑量調整幅度高，使醫生可依照不同適應症或病情輕重有更大的用藥範圍。 其中癌症免疫療法的發展提供了許多對付疾病的新武器，使得癌症治療市場也逐漸隨之改變。藥華藥擬憑藉其生物製劑廠生產效率及品質控管之優勢，加入研發 PD-1 的單株抗體行列，期望搭配 P1101 使用，可提升病人免疫反應以對抗多種癌症，且藥華藥亦將善用這一大優勢，未來擴展 P1101 的治療範圍，將其運用於惡性黑色素癌、T 細胞淋巴瘤、毛細胞白血病及肝癌等適應症。 

C. PEG-EPO(長效型紅血球生成素) 

慢性腎病(Chronic Kidney Disease ，簡稱 CKD)患者在洗腎的過程中，約有 90％的患者會發生貧血；一般認為紅細胞生成素的減少為主要的病因。 貧血會減少組織的氧輸送導致疲勞，亦會造認知功能受損、睡眠障礙，止血改變，免疫功能下降和心臟功能受損。患有 CKD 和貧血的患者需要終生服用紅血球生成素活化藥劑治療。目前，有兩種紅血球生成素（epoetin-α 和 epoetin-β）可用於治療慢性腎病相關的貧血。上述紅血球生成素施打頻率為每週兩次。而羅氏研發長效型紅血球生成素所生產的 MERCRA 為 PEG-EPO 能將施打頻率調降為每兩週一次或者每四週一次，對於治療慢性腎病相關的貧血的患者將為一大福音。 

為了建構具有長效的 PEG-EPO，藥華藥利用不同的 PEGylation 技術及不同結構的 PEG 對 EPO 進行修飾，並逐步分析修飾反應後 PEG-EPO 的構造、藥物活性、與藥物動力等特性，以便篩選具有更長效的 PEG-EPO。目前已取得重要的反應參數及具有潛力產物，初步在狗藥物動力學(PK)試驗中，得到較市售藥 MIRCERA 較好的結果。

產業概況

干擾素(Interferon)用於人類疾病治療上應用甚廣，目前已核准通過治療之疾病主要包括病毒性肝炎、癌症及多發性硬化症等。另在癌症上可治療種類包括惡性黑色素瘤、非何金杰氏淋巴癌、腎細胞癌及慢性骨髓性白血病。 

干擾素α藥物易受體內蛋白降解酶的破壞、由腎臟快速排出體外、受到免疫系統的清除等，大幅縮短干擾素蛋白質藥物於體內的半衰期 (half-life)。傳統干擾素α須每週注射二至三次，為期半年的整個療程共須注射 72至 84針，不僅病人生活上不方便，其皮肉之苦和副作用也常讓病人望針卻步，讓許多病患裹足不前。 

為延長其療效，改善臨床上之使用性，歐美大藥廠將高分子接連到干擾素α， 以延長其體內半衰期及增加穩定性。干擾素聚乙二醇化(PEGylation)已漸成為發展的主流之一。聚乙二醇化(PEGylation)為將聚乙二醇高分子(PEG)與蛋白質偶合的一種技術；由於經聚乙二醇化(PEGylation)後的蛋白質藥物被 PEG 高分子包覆掩蓋， 遭到蛋白水解酶降解機會減少，因此提高蛋白質穩定性。聚乙二醇化干擾素α的 半衰期(Half-life)比傳統干擾素α增長十倍，每週只要皮下注射一次，使得藥物的使用更方便，漸為市場所接受而可獲得較高的市場佔有率。

骨髓增生性腫瘤(Myeloproliferative Neoplasms，MPNs)

骨髓增生性腫瘤可分為四大類：真性紅血球增生症(Polycythemia vera， 簡稱 PV)、原發性血小板增多症(Essential Thrombocythemia，簡稱 ET)、慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia，簡稱 CML)及原發性骨髓纖維化(Primary Myelofibrosis，簡稱 PMF)。前述骨髓增生性腫瘤均為罕見疾病且成因不明，過去也缺乏有效的治療方法和藥物。近年來發現骨髓增生 腫瘤的疾病，如真性紅血球增生症、原發性血小板增多症、原發性骨髓纖維化均和 JAK2 基因突變有關，許多大藥廠也投入研發罕見血液疾病藥物， 尤其是罕見骨髓增生性腫瘤治療選項，且已有多個已獲得美國 FDA 藥證許可，如 Incyte 與 Novartis 公司共同研發的 ruxolitinib，BMS 公司的 fedratinib， CTI Biopharma 的 pacritinb 等，並有多間正在開發此領域新藥的公司，顯現 近年此領域逐漸受到各大藥廠之重視。 

全球平均每十萬人中，約有 22~48 人患有真性紅血球增生症。真性紅血球增生症病患在全球主要市場(包括美國、歐盟、中國、與日本)的總人數預估超過 62 萬名。歐美目前約有十多萬 PV 病患數，以定期放血、服用舊有癌症用藥 Hydroxyurea(HU)或傳統干擾素等來控制疾病症狀，無法完全根治。 在美國病人數約 10~15 萬人(MPN Research Foundation，Genetics Home Reference )，歐洲病人數近 20 萬。 

依 DelveInsight 之研究報告分析，111 年度全球紅血球增多症最大市場美國市場規模達到 15 億美元，並預計到 121 年美國紅血球增多症市場將以 14%年均複合成長率成長，顯見紅血球增多症美國市場之潛力。

原發性血小板增多症在美國的病人數與真性紅血球增生症相近，每十萬人約有 22~45 個患者(MPN Research Foundation)。慢性骨髓性白血病在美國則約有 6 萬 6 千名患者(National Cancer Institute)，在歐洲約有 4 萬名患者 (European Medicines Agency)。原發性骨髓纖維化係更為罕見的疾病，每 10 萬人中平均只有 1~2 個患者。

Incyte公司於 2011年底取得美國藥證在美核准上市用於治療骨髓纖維化的新藥 Jakifi，並在 2014 年取得治療真性紅血球增生症之藥證。Jakafi 在美國上市第 7 年銷售超過 10 億美元，更在 2022 年的全球銷售額接近 40 億美元。在骨髓增生性腫瘤的疾病中，儘管骨髓纖維化的病人數相較其他罕見血液疾病病人數少，仍有上億美金的銷售額，顯示骨髓增生性腫瘤龐大的市場潛力。

B.腫瘤疾病

越來越多的研究報告顯示，提升自身免疫功能為對抗癌症的有效方式。 最有說服力的例子為抗 PD-1 單株抗體在臨床上的應用。近年來各大藥廠皆自行投入研發抗 PD-1 或 PD-L1 抗體，並已被核准於多種實體腫瘤治療，大幅改變近年癌症治療的治療方式。除了 PD-1 或 PD-L1 單株抗體之外，也有大藥廠研究透過合併使用小分子藥物與干擾素，藉提升免疫功能來增加小分子藥治療癌症或其他疾病的療效。由於先前世代的干擾素，如 Pegasys® 和 PegInton®的副作用，可能無法被某些癌症病人所忍受，因此可應用的適應症有限。P1101 的高耐受度及安全性可搭配更多的抗癌藥物或 PD-1 抗體應用於多種不同癌症治療，大大增加 P1101 的應用範圍，充分發揮干擾素的潛能。 

藥華藥 P1101 突破舊有干擾素給藥及治療上的限制，拓展干擾素的治療適應症及應用範圍。首先，不同於傳統一周注射一次的第二代干擾素， P1101 不但可以兩週給藥一次，患者病情穩定後甚至能延長至四週注射一次。 其次，有效成分純度高的 P1101 可依不同病患的治療需求做調整，即便給予傳統二代干擾素無法達到的 540ug 的高劑量，病患仍能維持正常生活而不受副作用影響。正因上述兩大原因，許多治療上有難以突破的限界之疾病，在 P1101 上市後露出了一線曙光，許多國際知名的教授、醫師紛紛與藥華藥連繫，表達與藥華藥合作的興趣，並規劃進行後續的研究合作以造福更多病人。

C.慢性肝炎

根據 106 年 4 月世界衛生組織「2017 年全球肝炎報告」指出，全球有超過 3.25 億人為 B 型及 C 型肝炎帶原者，全球預計有 7,100 萬人受到慢性 C 型肝炎感染，加上初期 C 肝感染多數無明顯症狀，檢測率低，其中知道自 己感染病毒的帶原者比例不高，因此實際感染的患者人數可能比上述統計數字為高，並表示隨著感染人數增加，死亡人數也隨之升高。104 年因罹患肝炎而喪生的人數有 134 萬人，約與愛滋病毒(HIV)與肺結核(TB)致死的人數相同。慢性 B 型、C 型肝炎病人需要積極地接受治療，以防範接下來 10~20 年可能併發的肝硬化及肝癌。肝炎患者在早期並無明顯症狀，病人在接受干擾素治療後，反而因為副作用影響而產生頭痛、噁心、暈眩等不適症狀。目前市面上 PEG 型長效型干擾素 PEG-Intron® (Merck 藥廠)和 Pegasys® (Roche 藥廠)為一個禮拜打一針，副作用在接受注射後常持續兩三 天，病人稍微好轉之後，又要再接受下一次治療，如此循環影響病人日常生活，造成病人心理、生理上的負擔，而遭到病人排斥。因此，低副作用、 給藥間隔長(兩個禮拜打一針)之新一代長效型干擾素是肝炎病人所迫切需要 的。

藥華藥 P1101 用於治療慢性 C 型肝炎基因體第二型於 101 年取得 TFDA 台灣第二期臨床試驗許可，103 年完成台灣第二期臨床試驗收案，於 104 年 5 月取得 TFDA 第三期人體試驗同意函，已於 105 年 1 月正式啟動三期收案， 韓國部分亦已於 105 年 3 月取得韓國 MFDS 核准同意進行該第三期人體臨床試驗。該臨床設計治療期間為 24 週，台灣及韓國第三期臨床試驗病人數預計共收足 276 人，為加速臨床收案人數，於 107 年 12 月新增中國 NMPA核准三期臨床試驗，108 年 8 月已收案完畢，並於 109 年完成第三期人體試驗。TFDA 要求的藥物動力學臨床試驗現亦完成病患招募，並於 112 年 4 月 7 日檢送藥品臨床試驗報告至 TFDA 備查，目前審查中。 

另外 B 型加 D 型肝炎的病患亦是干擾素治療的對象，而此類共存的疾病亦有可能歸類為罕見疾病。藥華藥新藥 P1101 目前用於治療慢性肝炎疾病之人體試驗包含評估使用 P1101 接續給予 Anti-PD1 藥物對未接受干擾素 治療的 B 型肝炎或 D 型肝炎病患之安全性及有效性(第一期)；及評估 AntiPD1抗體單一治療、P1101單一治療以及 P1101再接續 Anti-PD1抗體治療用於 B 型肝炎引發肝細胞癌手術治療後復發的安全性、預防性效果之第一期/ 第二期試驗，目前已篩選 10 位病患並治療 1 位病患，本案病患招募持續進行中。

藥華藥，是一家生物新藥公司，商品化產品有BESREMi®，主要治療真性紅血球增多症(PV)。另外，其他適應症用於治療原發性血小板增多症(ET)，目前在全球第三期全球臨床試驗。公司近5年營收為29億，7億，6億，3億，0.3億。毛利率為72%，42%，33%，80%，-8%。資產負債率為21%，31%，29%，24%，12%。目前公司是虧損狀態，2022年帳上現金有103億。公司正在推廣BESREMi®，直到2023年11月，公司營收有44億。

競爭

藥華藥新一代長效型干擾素 P1101已完成治療真性紅血球增生症的臨床試驗，並分別取得美國、歐盟、韓國、日本、臺灣、瑞士及以色列等國家之藥證並在市場銷售。目前正在進行的臨床試驗包括治療原發性血小板增多症的臨床三期試驗、治療真性紅血球增生症的快速給藥方案試驗，及治療原發性血小板增多症之美國單臂臨床三期試驗，經與 Protagonist Therapeutics、Incyte/諾華 (Novartis)及學名藥綜合比較，其中 Incyte/諾華 (Novartis)產品 Jakafi®已上市銷售且均取得藥證及孤兒藥資格，與藥華藥P1101-PV產品相比，藥華藥在預期治療PV之最高病患人數、 每人每年藥價及一線或二線用藥資格均優於 Incyte/諾華 (Novartis)產品 Jakafi®， 顯示藥華藥 P1101-PV 產品係具有競爭優勢。