來更新一下新藥開發公司，智擎生技(4162.TW)

來更新一下新藥開發公司，智擎生技。目前智擎一線胰腺癌全球三期臨床試驗成果達標。另外，新專案DDR藥物Chk1 Inhibitor，PEP07，進入臨床Phase1。

以下簡單介紹DDR藥物。資料摘自"陳駿逸"醫師。

DDR藥物(以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎)

鑒於DNA損傷修復機制在癌細胞中呈現過度啟動的作用，而且同時也是癌症治療過程中，DNA修復對放療與化療敏感性也是屬於負面調控的作用；無論化療、放療，還是免疫治療的聯合，DNA損傷藥物殺傷癌細胞的主要抗藥機制，DNA損傷修復機制，是這些年來標靶治療的新策略。DNA損傷的修復是細胞賴以維持基因組穩定性和生存的重要機制。

在生命過程中，身體細胞中的ＤＮＡ每天都會受到多種體內因素和體外環境的影響，導致ＤＮＡ的損傷。正常情況下，這些損傷可以透過細胞內的多種ＤＮＡ修復途徑來完成，從而維護正常細胞的新陳代謝。

細胞內DNA損傷反應(DDR)的訊號通路是由複雜的蛋白網路系統，也是維護基因組完整性的重要途徑，其中，PARP、ATR、ATM、Wee1、DNA-PK、BRCA、RAD51、PRMT5等多種蛋白在這過程中發揮重要的作用。細胞內DNA損傷反應(DDR)機制的缺陷可引起多種疾病，如癌症、神經退化性疾病、免疫缺乏等。

因此，ＤDR已經成為腫瘤藥物開發的一個重要途徑。目前，針對DDR及其相關的訊號通路而開發的藥物主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、共濟失調毛細血管擴張突變／共濟失調性毛細血管擴張症與Ｒad3相關蛋白(ＡTＭ／ＡTＲ）激酶抑制劑、ＤＮＡ-依賴蛋白激酶（ＤＮＡ-PKcs）抑制劑、檢查點激酶（Ｃhk１/２）抑制劑、細胞週期素依賴激酶（CDK）抑制劑以及ＤＮＡ甲基轉移酶（ＭＧＭＴ）抑制劑等。

這些標靶藥物一般作用於蛋白激酶或者利用協同致死現象選擇性地殺傷腫瘤細胞。在DNA損傷反應(DDR)途徑的標靶藥物中，簡稱DDR抑制劑，PARP抑制劑是目前臨床使用上較為成功的ＤＤＲ抑制劑。

全球 DNA 修復藥物市場在 2021-2026 年預計期間將以 21.0% 的複合年增長率增長，從 2021 年的 75 億美元增長到 2026 年的 195 億美元。

目前，DNA修復抑制劑在腫瘤治療中的主要策略為：與放療、化療、免疫治療合併，多套損傷DNA修復機制的聯合抑制，導致合成致死。

最直接的策略是將DNA修復抑制劑與放療或特定的化療聯合應用，以提高放、化療的敏感性，降低放化療毒性。由於放療和不同的化療藥物引起的DNA損傷類型不同，因此主要的修復機制亦有所區別，因此需要合併針對不同DNA修復機制的抑制劑，才能更有效的提高放化療的敏感性。儘管該策略是研發DNA損傷修復抑制劑的初衷，但目前其進展緩慢，多數與化療聯用的DNA修復抑制劑仍處於臨床試驗的早期階段，其原因可能與化療藥物致傷細胞機制的複雜性有關。

PARP抑制劑

正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制，這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修復的途徑，而DDR修復的途徑之間的相互作用，且呈現依賴性的存在，因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失，將會導致DNA損傷發生，此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。 

首先，同源重組（homologous recombination，HR）是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一，同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞，由於存在了HR的缺陷，因此只要額外阻斷其他配套的由PARP調控的DDR途徑，也就是鹼基切除修復（base excision repair，BER）的途徑後，如此會因此導致DNA損傷的累積，如果達到一定的關鍵數量，就可以殺死BRCA1/2突變的癌細胞。正因為這項的機制，讓腫瘤治療領域自此發生了變化。而且在臨床試驗證實PARP抑制olaparib成功後，首個PARP抑制劑就在2014年被核准用于存在BRCA突變的晚期卵巢癌的治療。之後，PARP抑制劑又有個種藥物-rucaparib、talazoparib和niraparib，被核准用于治療特定種類的卵巢癌、乳癌和胰臟癌、攝護腺癌。

然而即使目前PARP抑制劑已被核准用于臨床特定種類的癌症，但該類藥物並非對所有BRCA1/2突變患者都有療效，而且即使在給藥後表現出療效，不免還是有抗藥性的產生。

ATR抑制劑

此外ATR、ATM和DNA-PK是感知DNA損傷的信號激酶，也是驅動DDR的主要活化物。特別是ATR，在對DNA複製損傷反應中發揮了重要的修復作用，幾種ATR抑制劑目前正處於臨床實驗階段，最具潛力的是berzosertib和ceralasertib，這幾個藥物目前正測試其單藥或是併用化療藥物及其他DDR藥物的療效。當癌細胞失去ATM的功能，修復機制大任將落在ATR的途徑，此時可以用于ATR抑制來殺死癌細胞，這表明ATR和ATM之間存在著合成致死的關係；然而，ATR被抑制後可能被DNA-PK功能所代償。所以對於存在有ATM失活突變的患者，ATR抑制劑與DNA-PK抑制劑的併用可能是一種更有效的治療策略。如果併用ATR抑制劑與PARP抑制劑，因為ATR是修復PARP抑制所導致的複製叉停滯所必需要的，因此，同時阻斷ATR和PARP會導致DNA損傷增多和細胞死亡。目前正在進行多項臨床實驗以評估這一策略的有效性。而抑制ATR可能有助於克服PARP抑制劑的抗藥性。

WEE1抑制劑

WEE1是一種調節細胞週期的激酶，可以參與ATR的修復通路。WEE1抑制劑的avosertib目前正用于各種類型腫瘤的臨床試驗，這些類型的癌症都具有高水平的複製壓力和遺傳不穩定性，這種特色的存在被認爲可以導致腫瘤對WEE1抑制敏感。目前該藥物測試子宮漿液性癌、TP53及KRAS突變的轉移性大腸直腸癌，以及具有Cyclin E（CCNE1）擴增的多種癌症類型。但adavosertib有經常會有嚴重不良反應而導致給藥中斷，所以更具選擇性的新型WEE1抑制劑正在開發。

Chk1抑制劑

蛋白質的轉譯後修飾一向被認為在細胞訊息傳遞上扮演舉足輕重的角色，其中蛋白質的磷酸化以及泛素化更是調控細胞週期行進的兩個重要元素。

CHK1是一個管控細胞週期行進的激酶。當細胞的基因體受到威脅例如DNA受損時，CHK1藉由磷酸化特定受質來促使細胞進入休止期以便修復，甚或走向死亡，如此可以避免產生基因的變異。而它本身的活性也仰賴磷酸化修飾來活化。

檢查點激酶CHK1透過磷酸化和招募一系列調節蛋白，積極參與ATR和ATM啟動的DNA損傷反應。 CHK1透過磷酸化CDC25A來調節S期內檢查點，導致CDC25A降解，隨後S期細胞週期蛋白依賴性激酶2（CDK2）活性降低，CHK1對CDC25C和WEE1的磷酸化調節有絲分裂和G2/M檢查點。此外，CHK1也會磷酸化Thr-309上的RAD51，促進其在HR期間與BRCA2的相互作用。 CHK1水平升高與較差的預後、疾病復發和治療抵抗有關，這進一步支持CHK1抑制的治療潛力。

POLθ抑制劑

微同源介導的末端連接（microhomology-mediated end joining, MMEJ）的途徑，是其他的DDR配套機制，所以MMEJ是一款新發現的DNA雙鏈斷裂的修復機制。而BRCA基因缺陷的卵巢、乳和子宮細胞，在同時存在有HR缺陷的情况下，可以通過上調通路的關鍵酶，也就是聚合酶theta（POLθ）取活化MMEJ修復機制，進而讓細胞得已存活。而POLθ在DNA損傷部位作用所需的招募過程，便需要PARP，因此POLθ是HR缺陷細胞中PARP抑制要想達到合成致死的另一個新的機制。目前已經確定抗生素novobiocin是一種POLθ抑制劑，臨床前模型在可以在BRCA缺陷的癌細胞表現出治療活性。Novobiocin已被進入臨床試驗的開發，測試使用Novobiocin單藥及與併用PARP抑制劑的效果。更重要的是，在當初現有PARP抑制劑抗藥性的細胞中，儘管BRCA基因功能缺乏，此時HR的途徑已經有部分恢復，但POLθ的表達水平仍然偏高，且DNA修復需要POLθ蛋白，這也暗示抑制POLθ可能會逆轉PARP抑制劑的抗藥性，因此在PARP抑制劑敏感或抗藥的情况下POLθ抑制劑似乎都可以發揮作用。而有研究指出POLθ的mRNA及蛋白表達水平可以作爲預測PARP抑制劑出現抗藥性癌細胞對novobiocin反應的生物標記物。

以下為智擎生技的簡單介紹:

智擎公司目前進行之新藥專案，其中安能得® (ONIVYDE® )為利用奈米科技開發喜樹鹼類抗癌藥物之微脂體製劑，其使用於胰腺癌病人在接受過標準藥物 gemcitabine 失敗後的治療，已分別於台灣、美國、歐洲、韓國、新加坡、日本及中國等 40 多個國家上市，另安能得於一線胰腺癌之第二/三期臨床試驗均已完成且試驗結果達顯著統計意義。另一項新藥專案 PEP07 係為細胞損傷調控酵素抑制劑（Chk1 Inhibitor），目前為Phase1階段，目標為治療急性骨髓性白血病(AML)、被套細胞淋巴瘤(MCL)等血液腫瘤及實體腫瘤。

公司目前主要收入來源為ONIVYDE® 藥品之銷貨收入及授權之銷售權利金收入等。其中ONIVYDE®已核准於胰腺癌之二線治療，同時被歐洲癌症治療指引（ESMO Clinical Practice Guidelines, 2015）、美國國家癌症指引（NCCN Clinical Practice Guidelines, 2016）與中國臨床腫瘤學會(CSCO)《胰腺癌診療指南 2020》列為該病患群的標準療法。公司將ONIVYDE®產品在亞洲（台灣除外）及歐洲地區之開發、銷售等權利，授權予法國 Ipsen 公司實施。台灣地區公司自行銷售。

目前侵襲性胰臟癌的第一線標準治療是使用單一藥物 Gemcitabine，但並無特別突出的反應率，也不能根治胰臟癌，Gemcitabine 的主要影響只在於改善生活品質，顯示出它低毒性的特點及減輕疼痛，稍稍延長存活期。目前，因為對胰臟癌並沒有真正有效的抗癌藥品可供使用。

根據世界衛生組織最新 2021 年估計，每年美國約有 56,000 位，歐洲地區約有 153,000 位，日本約有 44,000 多位，中國約有 125,000 位罹患胰腺癌。由於胰腺癌是一個高度惡性的疾病，絕大多數的病人發現時已經是局部侵襲性疾病或已發生轉移，而 ONIVYDE®為目前全球唯一治療第一線標準治療藥物 gemcitabine 失敗後的末期胰腺癌新藥。

公司最近狀態:

(a)ONIVYDE®新適應症延伸

已上市產品 ONIVYDE®仍透過國際合作夥伴利用產品生命週期的管理，持續拓展銷售區域與新適應症延伸，如 111 年 1 月於美國腫瘤醫學會-腸胃道腫瘤研討會年會(ASCO-GI 2022) 中發表 ONIVYDE®搭配日本 Taiho Pharmaceutical 的上市產品 LONSURF®治療多項後線難治型癌症的一期臨床試驗初步數據、中國二線胰腺癌藥證已於 111 年 4 月正式獲中國藥監局批准上市；111 年 11 月一線胰腺癌全球三期臨床試驗成果達標。

(b)DDR藥物新專案PEP07

PEP07 為一具有腦屏障穿透性、高選擇性、高效力且可口服使用之小分子藥物，其主要作用機制為影響細胞因 DNA 損傷而引起的反應途徑(DNA Damage Response)，其作用在 DDR 機制中 Checkpoint kinase 1(檢查點激酶 1) 的抑制劑。

PEP07 在研發團隊與英國合作夥伴 Sentinel Oncology 雙方奮力不懈下，於臨床前繁複的實驗中證明其成藥的潛力，進而智擎生技於 111 年 9 月將 PEP07 正式向合作夥伴 Sentinel Oncology 引進，並已於同年 12 月向海外遞交一期臨床人體試驗申請，112 年 3 月獲得澳洲人體試驗倫理審查委員會同意進行第一期人體臨床試驗。

(c)AI人工智慧

至於其他在早期在研項目，公司憑藉多元研發途徑，如導入外部 AI 新藥研發平台公司協作，引進專業人才強化生物資訊收集， 同時透過各方管道積極合作，以追求研發效能之極大化。若上述一切順利，可望強化公司營運量能，同時推動並支持自行研發專案的施行。

Virtual Pharmaceutical Company Business Model商業模式

近年來台灣業者投注相當多精力與資金在新藥物研發，也陸續投入或完成臨床試驗，甚至已有業者陸續取得美國、歐盟、中國以及東南亞國家的藥證，對台灣整體生技業而言，有相當大的鼓舞作用。 

新藥的開發受限於人體使用藥物的安全性問題，其研發時程並未因為新藥開發技術發展而縮短，開發時程仍然長達 12 - 15 年。開發一新藥之費用仍然高達 3 至 10 億美元，因此新藥開發需要有龐大的資源支持才能有成功的機會，產業發展也才有機會；在如此長的新藥研發過程中，如何縮短開發時程，加速產品上市是一很重要的競爭關鍵。

在整個藥物開發的時程中包含了許多階段，由尋找基因功能，治療標的， 蛋白合成，組合化學的小分子合成，新藥劑型與製程開發，臨床前動物藥理與毒性試驗，臨床試驗等，均為生技製藥的藥物開發時程中不可或缺的一環。新藥的開發就像一場接力賽，每一環節都能產生資本價值，上下游合作也造就了完整的生技製藥產業的價值鏈，而產業價值鏈的合作與企業間策略聯盟的方式更能創造整體產業競爭力。 

若要在台灣短期內投資發展新藥並且跨出國際市場，最容易且風險低的方 式就是與國際生技製藥公司合作，台灣目前對於新藥臨床試驗的經驗在亞洲國 家仍然居於優勢，除了臨床醫師參與新藥臨床試驗的經驗豐富之外，台灣在許 多疾病的病患人數也足夠，因此吸引國際合作的機會也很大。 

但是新藥開發需要不同領域的專業人才，例如製劑與製程開發，動物藥理、藥物動力學毒理試驗，臨床試驗與法規等人才，台灣的新藥開發人才十分缺乏是目前發展新藥很大的風險，一個專案的成功往往取決於人或團隊，因此如何創造一個產業發展的氣氛，讓國外更多有經驗的人才能加入，才能讓台灣成功發展新藥開發的過程維持在正確的路徑上，不管策略或是方法都才能被正確決定，如此公司或產業的成功機會才會增加。 

Virtual Pharmaceutical Company Business Model 到目前為止還是一種非常可行的策略，除了可以與國際生技製藥公司一起開發新藥，分攤資源與風險、讓新藥上市加速、跨出台灣市場之外，公司可以與不同公司合作，組合最好的產品線，且風險控管容易，公司可以隨時停止表現不如預期的專案。此外，若要 以 Virtual Pharmaceutical Company Business Model 運作，公司必須具有很大的管理彈性，讓新增或退出專案的彈性最大，因此對於一個技術或產品投資必須盡量以委外的方式經營，也就是必須盡量減少硬體設備的投資，因為不同技術或新藥的開發或生產設備會有很大的不同，若公司投資過大於硬體設備，公司的退出彈性將會非常低，因此若公司以委外的方式來進行新藥開發活動，以專業的專案管理方式來管理新藥開發的進度，公司將維持很大的彈性，風險也可以降低很多。

智擎公司之新藥開發業務主要針對擁有市場前景之新藥開發專案，進行臨床前試驗、第一期、第二期、乃至第三期的人體臨床試驗，藉由 Virtual Pharmaceutical Company Business Model 專注於新藥研發，降低新藥研發早期投入成本並加速新藥研發時程，以銜接探索階段的藥物開發以至完成產品的查驗登記，期間藉由多項臨床前試驗，以探索新藥產品的各種潛在價值，並藉由嚴謹且符合美國 FDA/歐盟 EMA 標準進行第一至三期臨床試驗， 取得各國法規單位之認可，並能進行產品的製造、行銷、與對外授權。

智擎生技，是一家新藥開發公司，公司商業模式為Virtual Pharmaceutical Company Business Model。商品化產品有ONIVYDE®，主要治療二線胰臟癌。公司111 年 11 月一線胰腺癌全球三期臨床試驗成果達標。另外，新專案DDR藥物Chk1 Inhibitor，PEP07，進入臨床Phase1。公司近5年ROE為8%，11%，16%，1%，3%。毛利率為 92%，94%，97%，90%，96%。資產負債率為2%，2%，5%，4%，4%。智擎將 ONIVYDE®產品在亞洲（台灣除外）及歐洲地區之開發、銷售等權利，授權予法國 Ipsen 公司實施。台灣地區公司自行銷售。2022年智擎營收以權利金佔58%，銷售收入佔42%。