2022年FDA通過了4款雙特異性抗體(Bispecific Antibody)藥物，是歷年來最多。來簡單理解一下雙特異性抗體(Bispecific Antibody)藥物研發公司，圓祥生技(6945.TW)，這生物公司才剛剛公開發行。
圓祥生技(6945.TW)，是一家雙特異性抗體(Bispecific Antibody)藥物研發公司。
新藥開發平台
a.OmniMab全人源抗體庫
由圓祥自主開發，收集約130個健康捐贈者之週邊血液(PBMC)來進行表達抗體的B細胞採集，透過分子生物技術PCR來放大抗體重鍊與輕鍊片段，個別建立成抗體庫後，最後選殖(整合)至優化的噬菌體表達載體成為OmniMab抗體庫。該抗體庫對於高度開發價值的靶點，都可藉由靶點的重組蛋白或是表達該靶點的細胞在透過反覆的特異性結合和非特異性的清洗過程來將具有帶有高度親力抗體片段的噬菌體擴增並篩選出來。該抗體片段再透過基因定序與基因選殖至抗體表達載體，透過哺乳細胞進行抗體生產並純化，該抗體便能進行後續的生化與功能性分析。該平 台相關特點如下:
1.完整的智財-由於Omni-Mab抗體庫屬於自主開發，所篩選出來的抗體序列不會與其他平台篩選出來的抗體序列重複，而有侵權的疑慮， 圓祥對於抗體序列擁有完整的智財權。也因此任何有高度價值的靶點，圓祥均能藉由該抗體庫來進行相關靶點的抗體開發，形成圓祥產品線產出的源頭，而不會受到其他原因的限制。
2.快速篩選 - 全人源的抗體序列能讓OmniMab平台在2~3個月內提供高度親和力的抗體片段序列，相較於其他鼠源的抗體序列仍需經由3~6 個月的去免疫源程序來降低免疫源(immunogenicity)進而能更快速完成。
3.高親和力抗體-OmniMab抗體庫有超過一千億種抗體序列可清易篩選出高於1nM affinity的抗體, 適和標靶治療用的抗體。
4.功能性抗體-因為Omni Mab抗體庫含有所有人類IgG重鏈和輕鏈的抗體種系框架 (antibody germline frameworks因此比起鼠源抗體有很好的表位覆蓋(epitope 所以可以找到抗原上針對大部份表位 (epitope) 甚至是非連續性表位(discontinuous )的抗體。這樣的抗體有很大的機會可以調節標靶 (e.g., PD-1、CD137）的活性，適和免疫療法的應用。
目前已開發出數種針對不同免疫查核點的功能性單株抗體，如PD-L1、OX40、CD73、CD137 等等，可進一步衍生成單株抗體或雙特異性抗體藥物。其中，CD137抗體已開發成圓祥另一個自主開發的藥物平台，T-cube。該平台是透過鍵結標靶來進一步活化T細胞活性的特殊平台， 目前透過該平台已衍生出數個針對癌症的雙特異性抗體產品線。此 外，AP505便是衍生自PD-L1單株抗體並與可中和VEGF活性的重組蛋白結合所產生的雙特異性抗體藥物。該藥物在臨床前階段便授權Tasly Biopharmaceutical CO.,LTD在大中華區（包括中國大陸、香港及澳門， 不包括台灣）獨家臨床開發、生產和銷售權利，並於2022年8月獲得NMPA批准進行臨床一期試驗申請。
b.靶點導向Ｔ細胞活化3T平台(T-cube)
靶點導向Ｔ細胞活化3T平台是透過鍵結標靶來進一步活化T細胞活性的特殊平台。該平台均是透過活化 T 細胞上一共通的免疫查核點CD137活性，並同時透過不同腫瘤標靶的鍵結，來活化T細胞活性，進而產生毒殺腫瘤細胞的效果。 整個平台開發由圓祥生技獨力完成，因此相關智慧財產的所有權均屬於圓祥。平台主要有四個特色如下
1.模組化- 由構型來看，該平台屬於對稱行的IgG-scFv抗體結構，其中CD137鍵結區是由scFv組成並且接合在重鍊的C端。不同的靶點鍵結區分別位於Fc區域的兩側。該種鍵結區的反向設計可同時提供兩個細胞分子進行接合的最佳構型，與非對稱型抗體在空間障礙上有較高限 制而有所不同。整個bsAb分子可以視為由三種不同模組所組成。模組一為抗體Fab部份，可以針對不同靶點的Fab區域進行更換，如PD-L1, CD73, 和 HER2 variants）。其中，第三個模組為可辨識CD137的scFv抗體。由於該區域已經優化，在第一模組進行更換時辨識靶點抗體區域時不會受到干擾，不需再重新優化，可直接切換，這也成為公司內部的各個產品線的衍生，例如AP203。
2.較佳的製程與產率- 由於第二個模組保留完整的Fc區域，因此可以提供較好的PK與單株抗體相仿的CMC製程。整個抗體僅由一條輕鍊 與重鍊所組合而成，與其他非對稱型抗體相比，提供一個與單株抗體相仿的產量與製程產率。
3.雙價鍵結活性-由於構型的關係，每一個靶點都具有雙價鍵結效果，因此具有較好的親合力。
4.兼顧有效性與毒性-T cube 平台本身可以先透過鍵結癌細胞上的靶點 再進一步透過CD137活化T細胞活性，達到抑制或毒殺腫瘤細胞的效果。能夠在安全性與有效性之間取得絕佳平衡，與過去CD3雙特異性抗體平台有明顯的不同。
雙特異性蛋白藥物研發項目
IBI302- 抗VEGF與抗補體雙功能重組蛋白
nAMD目前的標準療法是採用抗VEGF(血管內皮生長因子 vascular endothelial growth factor, VEGF)單株抗體治療；在抑制VEGF後，大部分患者視力和眼部解剖學指標均顯著改善；但大部分單一靶點抗VEGF藥物長期用藥後，視力改善效益卻呈遞減，並開始出現視網膜纖維化或黃斑區視網膜萎縮。有些研究指出，補體活化不僅促使AMD發展，也可能與視網膜萎縮和纖維化病理過程有關。IBI302為圓祥生技針對nAMD所設計出的雙功能重組蛋白類全球首創型新藥，它在N端結合抗VEGF之外， 並以雙特異性抗體技術，在C端結合抗C3b、C4b補體 (complement)作 用，以抑制補體激活，從而減輕炎性反應，達到控制和治療(nAMD)目的。 目前已授權在香港聯交所掛牌的信達生物製藥(1801.HK)，由其針對與年齡相關的新血管形成型黃斑部病變(nAMD)病患，展開隨機、雙盲、多中心、活性對照的二期臨床試驗，以評估IBI302治療nAMD的有效性與安全性，預計2024年完成二期臨床試驗。
AP505-PD-L1 x VEGF雙特異性抗體
透過全人源抗體庫(OmniMab Library)所篩選出來的PD-L1 抗體與能夠中和VEGF的重組蛋白進行搭配，開發成為新型的雙功能性抗體。透過阻斷PD-1/PD-L1交互作用來避免T細胞在腫瘤為環境中受到腫瘤細胞表達的PD-L1蛋白交互作用影響，啟動PD-1在T細胞上的訊息途徑，進而抑制T細胞的活化，造成腫瘤細胞的免疫脫逃。同時，藉由能夠中和VEGF的重組蛋白來降低腫瘤微環境中的VEGF，進而達到抑制血管新生之目的。 AP505透過上述兩種不同的作用機制，來提升治療癌症的效果。該效果已初步在聯合療法中(combination therapy) 具體呈現，例如FDA在2020年批准PD-L1療法Tecentriq聯合Avastin，用於治療先前未接受過系統治療的不可切除性或轉移性肝細胞癌(HCC)患者。該組合是第一個也是唯 一一個被批准用於治療不可切除性或轉移性HCC的癌症免疫治療方案。 AP505便是針對晚期實體瘤，特別是肝癌作為適應症的規劃。目前由Tasly Biopharmaceutical CO.,LTD在中國進行臨床一期試驗，而美國臨床試驗的申請預定也提交。
.AP203- PD-L1 x CD137全人源雙特異性抗體
癌症的治療是近幾年醫學研究的一大重點，其中又以「癌症免疫療法」被視為近幾年的一大突破。但免疫治療仍屬於起步階段，反應率(是以用腫瘤大小變化當作其評估治療指標。臨床試驗中，反應率通常是指完全緩解 （complete response）和部分緩解（partialresponse）的比率，反應率越高暗示著治療效果越好)，在黑色素細胞瘤方面約50％、淋巴癌50％、 肺癌20％、肝癌20％、乳癌10％，雖然已經贏過目前傳統治療，卻仍有許多改進空間。目前的臨床試驗已經朝向免疫治療合併放射治療、化學治療或是多種免疫治療合併在一起的方法進行嘗試，以擴大適用對象與增加患者反應率。圓祥生技雙效抗體3T技術平台藉由腫瘤標靶與抗免疫查核點CD137所形成的一個雙特異性抗體之平台。透過辨識並鍵結腫瘤標靶時一併啟動T細胞的活化功能，進而產生或提升宿主的免疫反應，來達到毒殺腫瘤的效果。AP203-PD-L1/CD137的全人源雙特異性抗體透過PD-L1端的標靶誘導、PD-1訊息傳遞的阻斷，以及同時透過CD137的途徑的活化， 來達到活化腫瘤微環境中T細胞，進而產生抑制腫瘤毒殺的效果。主要適應症為非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞頭頸癌(HNSCC)、鱗狀上皮細胞食 道癌(ESCC)等實體瘤。該產品已於2022年9月獲得美國FDA批准進行臨床1/2期試驗。同時也於2022年11月獲得台灣衛福部許可進行臨床1/2期，預計2024年完成臨床一期試驗，為台灣首個全自主開發並進入臨床試驗的雙特異性抗體。
除了上述圓祥生技建構好的兩個新藥開發平台與主要幾項雙特異性蛋白藥物研發項目之外，研發專案尚包含下列兩項雙特異性抗體藥物之開發，主要針對不同腫瘤或適應症之藥物。
AP601- CD73 x CD137全人源雙特異性抗體
在腫瘤微環境中，CD73的高度表現會導致甘酸(Adenosine)的大量產生，進而抑制免疫細胞的活化，因此透過抑制CD73活性的CD73抗體，可以減少甘酸的生成，讓免疫細胞恢復功能，也是目前主要開發的一種策略。在臨床上可與現有的抗癌療法聯合使用，以提高現有藥物醫治癌症之療效。圓祥生技自主開發的AP601便是衍生T-cube平台的新興雙特異性抗體藥物， 能夠同時辨識CD73、抑制CD73活性及活化CD137途徑的三重機制，增強腫瘤微環境中T細胞或NK細胞的毒殺作用，達到消滅腫瘤細胞的效果。目前主要適應症針對CD73高度表達的癌細胞，如膀胱癌、卵巢癌等實體瘤。 該產品正在進行量產細胞株開發，並規劃相關毒理學研究，預計2024年底 申請美國臨床一期試驗，2025年開始進行收案。
AP402-HER2v x CD137全人源雙特異性抗體
乳癌治療的主要挑戰之一是源於它是一種異質性(heterogenous)的疾病。 對基因表達的分析顯示至少存在5種具有不同生物學特性的乳癌類型。近年來由於分子生物學的進步，目前乳癌的治療趨勢是找到病友癌細胞中的特定因子，針對癌細胞的生長、分化、生命週期或血管滋養的特定過程來進行「個別化治療」，也就是所謂的「標靶治療」。其中大約25~30%乳癌患者其腫瘤有HER-2過度表現之現象，研究發現這些患者之預後比沒有HER-2過度表現之患者來的差。而針對HER-2的標靶治療，最有名的既是基因重組的單株抗體「賀癌平」 (Herceptin)，藉由與乳癌細胞表面的HER-2受體結合後，啟動人體免疫機轉，經由巨噬細胞與殺手細胞將乳癌細胞清除， 達到療效，對過去數十年裡為乳癌患者的生存率提升有著相當貢獻。但對於其他無法適用於賀癌平或是使用後陸續產生抗藥性的患者則是發現可能是由不同大小的HER2變異體(HER2v)的存在所導致。圓祥生技開發的AP402全人源雙特異性抗體可同樣衍生自T-cube平台，可同時辨識HER2v與CD137兩個靶點的首創雙特異性抗體藥物。透過辨識HER2v端的標靶誘導以及同時透過CD137的途徑的活化，來達到活化T細胞的效果。作用機轉是將腫瘤微環境中的T細胞活化或直接透過NK細胞，達到毒殺腫瘤細胞的效果。主要適應症針對有HER2v高度表達並對Herceptin有抗藥性的乳癌患者。目前該案已經完成細胞與相關動物實驗上的有效驗證，並且準備進入產品cGMP的製程開發與純化鑑定。預計於2025第一季申請美國臨床一期試驗。
產業概況
在2019年，全球腫瘤市場由標靶治療藥物主導，佔總銷售的 62.7%。化療藥物佔 17.1%的比例，而剩下20.3%為免疫療法藥物。預期於2030年免疫療法藥物的市場比例將達到44.0%而標靶治療藥物的市場比例將達到49.5%。前五種腫瘤類型（乳腺癌、肺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌和結腸直腸癌），合計占所有腫瘤學銷售的53%。而創新藥物的持續推出是推動腫瘤學增長的主要動力之一。
(1)抗體藥物市場
目前標靶 ( 抗體 ) 療法是新型態藥物開發趨勢，次世代抗體療法 (next-generation antibody therapeutics)市場包含抗體藥物複合體(Antibody Drg Conjugates, ADC)、雙特異性抗體、Fc融合抗體、抗體片段與抗體蛋白。依照Reportlinker所發布的2028年次世代抗體市場預測 (Next-Generation Antibody Market Forecast to 2028 - COVID-19 Impact and Global Analysis By Therapeutic Area and Technology)。全球次世代抗體市場預計將以11.9%的年複合增長率增長從2021年的54.28億美元增長到2028年的120.50億美元。次世代抗體市場根據治療領域、技術和地理區域進行細分。基於治療領域， 市場被分為腫瘤學和自體免疫或炎症。其中腫瘤學領域在2021年中具有較大的市場比例。若以技術進行劃分，雖然預計在未來幾年抗體-藥物複合體類別將佔據市場的最大比例。然而，由於雙特異性抗體在全球各種疾病治療中的使用持續增加，預計雙特異性抗體部分將在2021年至2028年取得最高的年複合增長率。
產品之各種發展趨勢和競爭情形
抗體藥物產品已經開發多年，由一開始的單特異性抗體，只能標靶一個特定抗原，如應用在免疫查核點治療的單株上體藥物（anti-PD-1藥物， nivolumab、pembrolizumab及anti-PD-L1抗體藥物，如：avelumab, atezolizumab、durvalumab），到雙特異性抗體藥物的上市，如最早在2014年美國核准上市的 Blinatumamab (Blincyto® )，可同時結合CD3及CD19，用於治療急性白血球疾病。到最近針對非小細胞肺癌（NSCLC） EGFR突變（exon 20 insertion mutations）的患者進行治療的RYBREVANTTM也在2021年五月獲得FDA許可。預計到2025年雙特異性抗體市場總值會超過80億美金。圓祥生技目前主要開發專案包含已對外授權的IBI302、AP505與內部主要開發的AP203、AP601、AP402 等均為雙特異性重組蛋白或抗體藥物，以下聚焦IBI302、AP505和AP203等三個進入臨床試驗階段的專案說明發展趨勢與競爭情形:
A.IBI302在黃斑部病變的治療
AMD是一種黃斑區視網膜的雙眼中心視力進行性減退的疾病，是50歲以上成年人中主要的致盲眼部疾病之一，其發病率隨年齡增加而升高。在發達國家或地區，80歲以上老人的患病率可達 30%以上。按照臨床表現和病理類型可分為乾性和濕性兩種，約80%-90%為乾性AMD；而嚴重中央視力損害的患者中，濕性AMD約占10-15%，因此減緩或治療濕性AMD的藥物研發工作也為目前該領域的開發重點項目。 由於血管新生因子（VEGF）在脈絡膜新生血管形成路徑的下游中發揮了重要的作用。近年來便以VEGF為靶點的抗體類藥物在新生血管性眼底病的治療中取得重大突破，也為目前各藥廠的開發重要靶點(如下表)。 也是目前市場上，如Eylea、Lucentis、Brolucizumab等，用來治療濕性黃斑部病變的主要靶點。
但目前單一抗VEGF治療方案主要是針對VEGF，而更上游的關鍵因子沒有得到干預，需要反覆眼內注射給藥，並且經抗VEGF 藥物治療的部分AMD患者有發展成纖維化或地圖樣萎縮等非可逆性病變的風險，因此急需新的治療方法。補體活化相關的慢性炎症反應是AMD發病早期關鍵機制， 是參與調控眼底視網膜色素上皮細胞 (RPE) 高表達VEGF、促進RPE發生上皮間充質纖維化、觸發感光細胞死亡的共同上游核心機制。針對補體的拮抗藥物研發已經成為國際上該領域藥物開發的熱點，IBI302是濕性AMD約占早期研發，並在臨床前階段便獨家授權Innovent Biologics INC後續開發的抗VEGF以及抗補體雙靶點特異性全人源重組蛋白，也是目前同時針對抑制VEGF與補體活化的唯一臨床試驗藥物，預期能夠提供更好的療效，成為First-in-Class創新藥。
B.AP505 在肝癌的治療
肝癌為台灣惡性腫瘤死亡的第二大原因，每年約有7,000 名患者死於肝癌。肝癌還是全球第六大常見癌症，且在全球癌症死亡人數統計上，肝癌也持續佔據前五名的位置。肝癌較好發於開發中國家，主要集中在東亞和非洲，且近年來，全球肝癌有年輕化、發病率和死亡率上升的趨勢。 根據 GlobalData-Pharma IC 數據，全球「肝癌」醫療花費，以美國為治療花費最高，2020 年達到5.26億美元，預料到2028年，美國肝癌醫療 花費支出依然會是最高，整體年增長率(AGR%)達14.9%。而位居第二的中 國，成長幅度更為快速，預計至2028年，相關支出將達15.86億美元， 年增長率高達24.2%。
標靶治療是精準醫療中重要的一環，肝癌藥物類型又以「小分子」 藥物為主要，目前已上市的藥物共有61種，佔肝癌整體治療42%，其次才為抗體療法，佔34%。但小分子藥物對於患者一直有副作用較大的，影響患者生活品質的問題。例如單獨使用標靶藥物蕾莎瓦或樂衛瑪時，病人必須天天服藥，會有皮膚病變、疲倦、腹瀉等副作用。因此近年來， 免疫療法在晚期肝癌角色越形重要，2020年8月台灣核准免疫加標靶的藥物組合，且列入晚期肝癌的第一線療法；因為療效佳，副作用小，對於沒有處方禁忌的病人，已可取代既有的第一線標靶藥物蕾莎瓦、樂衛 瑪，成為晚期肝癌的治療首選。此外，2019年底發表的一項IMbrave150全球臨床試驗，證實免疫加標靶的藥物組合，在晚期肝癌的療效上有新的突破點，這個藥物組合為癌自禦(Tecentriq®, 學名Atezolizumab)併用癌思停(Avastin®, 學名Bevacizumab)，簡稱為「atezo-bev」。初期該藥物組合在肝癌中顯示出相當顯著的治療效果，16名患者中有9名使用後腫瘤有縮小，因此有了後續IMbrave150試驗。該試驗是一項全球性、 多中心的三期臨床試驗，並在2019年底在國際會議上發表數據，336名患者使用「atezo-bev」藥物組合、165名患者使用蕾莎瓦，「atezo-bev」 組的腫瘤客觀反應率（objective response rate, ORR）約27%，比蕾莎瓦組高出一倍；「atezo-bev」組的腫瘤客觀反應率提升到約30%，腫瘤完全消失比率大約8∼10%，病人中位存活期則是19個月。整體來說，有20%的病人可長時間存活。由於治療成效遠遠超過其他第一線療法，在2020年，該組合療法已經獲得美國FDA 批准可使用於未接受系統治療的不可切除性或轉移性肝細胞癌(HCC)患者，目前也已取代蕾莎瓦，成為晚期肝癌的治療首選，台灣則是在2020年8月與蕾莎瓦、樂衛瑪並列為晚期肝癌的第一線療法，但尚未納入健保。
由於IMbrave150試驗在肝癌治療上獲得的巨大成功，更能加深AP505未來在臨床試驗成功的機會。截至目前為止，搭配相仿靶點的雙特異性抗體除圓祥生技AP505外，另有華博生物醫藥技術(Huabo Biopharm Co., Ltd)的HB0025，少有競爭者。而雙特異性抗體能透過PD-L1靶點鍵結在腫瘤細胞後，進一步透過抑制VEGF來抑制腫瘤微環境的血管新生，提升抑制腫瘤的效果，預期會比現有的藥物組合「atezo-bev」有更好的治療反應或是更低的使用劑量，取代聯合療法的可能。目前AP505針對肝癌等實體瘤目前已在中國開始進行臨床一期的收案，美國的臨床試驗申請也於日前批准。
C.AP203與靶點導向Ｔ細胞活化3T平台(T-cube)在癌症的治療
目前以PD-L1與CD137同時作為靶點的雙特異性抗體可在公開資料中可檢索到9個，除圓祥生技的AP203外，還包含Inhibrx、Genmab 、F-star therapeutic Inc等，整理如下表。
以下為圓祥生技(6945.TW)雙特異性抗體(Bispecific Antibody)藥物研發的pipeline:
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