生物新藥公司，合一生技(4743.TW)

來簡單理理解一下生物新藥公司，合一生技。今年，鑽石投資要處分合一所有股份。

以下為合一生技最新狀態:

(1)鑽石投資年底前要處分合一所有股份。

(2)公司糖尿病足部傷口潰瘍新藥速必一（Fespixon）通過中國大陸國家藥品監督管理局（NMPA）核發1.1類天然藥物新藥藥品註冊證書。

(3)公司與中天(上海)生物科技有限公司共同研發之廣效性治療新冠病毒感染小核酸新藥SNS812美國二期臨床試驗，美國FDA回覆可進行二期臨床試驗。

以下為合一生技簡單介紹:

合一生技以研發全球創新藥為核心目標，聚焦於慢性皮膚與免疫疾病治療，主要為 First in class 或 Best in class 的藥物。

以下為公司研發藥物:

抗體藥物

(1)FB825 (Anti-CεmX)抗體新藥

FB825為人源化新一代治療過敏性疾病的IgG1單株抗體新藥。FB825的獨特性在於可與表現於人體B細胞表面IgE的CεmX片段結合，進而引起細胞毒殺反應，於前期便直接殺死表現IgE的B淋巴細胞，進而阻斷漿細胞的形成及IgE的大量生成，達成治療與預防過敏疾病的治本效果。

根據Allied Market Research與Coherent Market Insights分析報告，異位性皮膚炎/氣喘治療全球市場將於2027年達380億美元。

FB825目前適應症為異位性皮膚炎、過敏性氣喘。目前臨床實驗在Phase2。

(2)FB704A (Anti-IL6) 全人抗體新藥

FB704A專一性中和IL-6，FB704A (anti-IL-6 Ab)可同時降低呼吸道Th1、Th2、Th17發炎反應及氣道過度反應，透過抑制IL-6 classic 及 trans-signaling pathway，有機會改善嚴重氣喘（高嗜中性球）及混合顆粒球性嚴重氣喘。

全球約1.1億人患有氣喘（高嗜中性球），而嚴重氣喘占比約5%，預估嚴重病患約550萬人。患有嚴重氣喘（高嗜中性球）的病人不僅反覆發作，且佔據了大量醫療花費，目前已上市藥物仍無法有效控制疾病，為未被滿足的醫療需求，預估嚴重氣喘（高嗜中性球）全球生物製劑治療市場可達美金數百億元。

FB704A目前適應症為嚴重氣喘（高嗜中性球）、慢性腎病併發心血管疾病。目前臨床進度為氣喘在Phase 2。

植物新藥與醫材

(1)ON101 糖尿病足部傷口潰瘍植物新藥/醫材

ON101 抑制發炎M1，刺激脂肪前驅細胞分泌GCSF及CXCL3細胞激素，增加修復型M2a/M2c巨噬細胞，重塑傷口微環境，促進潰瘍癒合。

依據Fortune Business Insights的市場調查報告，糖尿病足潰瘍(DFU)的全球市場規模在2018年為66億美元，年複合成長率為6.8%，2026年市場預估約為110億美元。

ON101目前適應症為糖尿病足部傷口潰瘍，已經拿到多國藥證與醫材許可，目前正在商品化。

(2)OB318 牛樟芝抗癌植物新藥

OB318 牛樟芝抗癌植物新藥，抑制癌細胞生長、抑制癌細胞血管新生及抑制癌細胞轉移。

每年有數百萬肝癌患者死亡，肝細胞癌(HCC)是最常見的原發性肝癌類型，約佔病例的90%。目前可用的治療方案增加的總生存率有限，因此迫切需要新的有效治療方法來滿足HCC的醫療需求。預估2025年肝癌治療市場規模約50億美元。

OB318目前適應症為肝癌，目前正在Phase 1。

核酸藥物

(1)SNS812 抗新冠病毒小核酸新藥

SNS812為siRNA核酸藥物，利用RNA干擾(RNA interference)機制，專一靶向並切斷冠狀病毒重要且不易突變的基因位置，進而破壞病毒基因，從源頭抑制病毒複製，清除細胞內病毒分子。SNS812 是藉由分析 29,000 多條新冠病毒株基因序列所設計，對新冠病毒株的涵蓋率達 99.8%，其中還包含 92 年的 SARS 病毒株。同時 SNS812 亦利用大數據分析，降低脫靶至人體基因 的機率，避免產生可能的毒性與副作用。

根據市場分析機構的統計，新冠預防及治療藥物市場分別為1500億(IQVIA Holdings)及256億美金(IncInsightAce Analytic)。SNS812是目前全球極少數能廣效針對新冠病毒變異株的候選藥物。

SNS812適應症為新冠病毒，目前正在Phase 2。

全球抗體新藥市場現況與發展

近年來抗體藥物開發的興起成為全球趨勢，根據 Market Data Forecast 分析， 2022 年全球抗體藥物市場已達 1457 億美元，並預估將持續成長，於 2025 年達到 2489 億美金。2020 年全球銷售額前 10 大藥物中，抗體藥物佔五成。另根據 Cortellis 交易資料庫統計，2020 年全球授權金額前 10 大藥物中，7 項為抗體新藥。顯示抗體相關藥物在生技藥物的領域，不論是授權價值、數量、市場銷售額，為重要的新藥品項。 

全球首個獲准上市的 TNF-α 單株抗體 Humira，蟬聯銷售榜首多年，即便產品上市時間超過 10 年，但仍能維持銷售正成長，銷售額屢創新高，顯示單株抗體不僅市場接受度高，且透過適應症的擴充，可不斷創造新市場利基，值得後續單株抗體藥物開發學習。而利用單株抗體為基本架構進行修飾的新世代抗體，近年則聚焦於抗體藥物複合體 (Antibody-drug conjugates, ADC)、雙特異性單株抗體(Bispecific mAb, BsAb）及免疫療法抗體藥的開發，以提高抗體藥物的專一性及效用。 Cortellis 交易資料庫統計指出，這兩年抗體藥物複合體及雙特異性單株抗體在授權交易活躍度上，持續增加，是將來抗體藥物發展的主要方向之一。 

此外，2010 年美國國會通過生物藥品價格競爭與創新法案(Biologic Price Competition and Innovation Act, BPCIA)，提供生物相似藥簡易快速上市的審查途徑，主要目的就在於降低生物藥品價格，對原廠藥造成極大的市場及價格競爭壓力，而競爭的序幕，也隨著 2019 年重磅乳 腺癌藥物賀癌平（Herceptin，trastuzumab）的生物相似性藥品批准後開啟。但由於生物相似性藥品的開發成本和市場門檻，許多生物藥不太可能面臨生物相似性藥品的競爭。根據 Cortellis 資料，到目前為止， 美國市場的生物相似性藥品開發所瞄準的大多是峰值銷售額超過 60 億美元的大產品。

競爭

(1)異位性皮膚炎藥物競爭情形

免疫及發炎疾病為單株抗體藥物臨床試驗發展的第二大類適應症，僅次於癌症，過敏症則是此類適應症中最重要的疾病之一。其中異位性皮膚炎即為一向慢性免疫問題，不僅令病患痛苦，且導致生活品質大幅下降。目前異位性皮膚炎的臨床治療，大多使用抗組織胺劑、擬交感神經 藥物、解充血劑、皮質類固醇及巨細胞抑制劑、巨細胞抑制劑及 PDE4 抑制劑等小分子藥物為主。但這些抗過敏藥物多具有擾人之副作用，且僅為緩解症狀，並無法真正有效治療疾病，對於中重度患者的療效更是有限，所以全球對於異位性皮膚炎藥品需求仍有迫切的需要。其中 2016 年 12 月，美國 FDA 通過 Pfizer 的 PDE4 抑制劑 Eucrisa (crisaborole)， 使用於輕中度異位性皮膚炎病患。有效降低搔癢感與長期使用的副作用比率。2019 年有 1.38 億美元的銷售額，預估峰值可達 20 億美元。 

異位性皮膚炎市場逐漸受到重視，成為先進藥廠開發藥物的目標適應症之一，根據 Market Data Forecast 報導，2021 年異位性皮膚炎治療市場為 117.7 億美元，預估將以 13.13%的複合年成長率在 2026 年達到 218 億美元的規模。以 2017 年美國 FDA 核准上市的抗體新藥 Dupixent (Dupilumab)為例，上市後即創高銷售額，2021 年銷售額已經突破 52億歐元，Jefferies 分析師預估其銷售峰值將達 100 億歐元以上，並可望列入歐盟的標準治療。美國 FDA 於 2020 年 5 月通過，Dupixemt 可應用於 6 到 11 歲兒童中重度異位性皮膚炎病患。Dupiexnt 必須每兩週給藥一次，且有感染與結膜炎的副作用。另外，LEO Pharma A/S 的抗體新藥 tralokinumab，於 2021 年 6 月獲得 EU 通過使用於中重度成人異位性皮膚炎病患，被診斷需要接受系統性治療者，同年 12 月獲得美國 FDA 核准，成為第二個上市的異位性皮膚炎抗體新藥。然根據其三期臨床數據以及作用機制(anti-IL13)，外界預估其與 Dupixent 的目標族群可能重疊，帶來之影響有待觀察。 

JAK 抑制劑亦為此適應症中的競爭藥品。目前上市的 JAK 抑制劑， 包含 Lily 的 Olumiant, Pfizer 的 Xeljanz, 以及 Abbive 的 Rinvoq 皆已申請將適應症擴張至異位性皮膚炎。繼 EU 於 2020 年 9 月通過 Olumiant 用於成人中重度異位性皮膚炎病患。美國 FDA 於 2022 年 1 月通過 Rinovoq 應用於 12 歲以上中重度異位性皮膚炎病患，因其除了有效降低 EASI 之外，對於搔癢指數(NRS)也有明顯的改善。然 JAK 抑制劑一 直存在安全性疑慮，2021 年稍早又發現 Pfizer 的 Xeljanz 會增加病患心臟相關副作用的安全性風險，因此美國 FDA 推遲了此三個 JAK 抑制劑在異位性皮膚炎的藥證審核時間，全面且審慎的評估 JAK 抑制劑藥物的安全性。不僅如此，上述三個 JAK 抑制劑在原藥物仿單上，都已被 FDA 要求加註安全性的黑框警示，包含藥物會增加嚴重感染、血栓、以及癌症等風險。異位性皮膚炎為慢性疾病，需長期用藥，使用口服 JAK 抑制劑的長期安全性風險高。 

FB825 相較 Dupixent 或 JAK 抑制劑，在異位性皮膚炎病患的臨床試驗中，展現極佳的藥物安全性，僅觀察到的不良反應都屬輕微至中度等級，並無嚴重不良反應。在台灣探索性試驗中，FB825 每三個月給一針，16 周時達到 ESAI75 的病患比例為 67%，與每月兩針的 Dupixent 以及每天服用一顆的 JAK1 抑制劑 (RINVOQ)等的三期試驗療效相當， 然 FB825 在安全性更勝一籌，尤其異位性皮膚炎病患需要長期服藥，藥物安全性更顯重要。

(2)嚴重嗜中性球氣喘藥物競爭情形

全球預估約 16.7 百萬人患有嚴重氣喘，佔所有氣喘病人的 5-10%， 傳統氣喘藥物全球市場 2027 年將達到 260.1 億美金 (Globe newswire, 2020)，醫療負擔相當沈重。根據 2014 年 ERS/ATS 的定義，嚴重氣喘是指需要使用到 GINA 指引裡 step 4 或 5 的治療藥物 (例如高劑量吸入 型類固醇加上長效乙二型交感神經刺激劑或白三烯素受體拮抗劑或茶鹼) 或在前一年有一半以上的時間需要使用口服類固醇來控制症狀;或在這些藥物使用之下，症狀仍然無法控制的病人。某些誘發因素可能會引發氣喘症狀，包含病毒感染、環境中的過敏原（如塵蟎、花粉、蟑螂）、 生活習慣(如吸菸、運動、壓力)與季節交替期間等因素。 

而在氣喘的發炎反應中，許多生物標記已可用以輔助治療決策及疾病進展評估。GINA 治療指引也已清楚定義出這些生物標記的臨界值， 及生物製劑的啟用時機。目前美國食品藥物管理局核准用於治療第二型 嚴重氣喘的生物製劑包含：anti-IgE 的 omalizumab、anti-IL5 的 mepolizumab、reslizumab 與 benralizumab、 anti-IL4Rα 而能同時阻 斷 IL4 和 IL13 路徑的 dupilumab 以 及 anti-TSLP 的 tezepelumab。臨床上可以通過應用性較高的第二型發炎生物標記 ( 例如：血液中嗜酸性球數目、呼氣一氧化氮濃度和免疫球蛋白 E) 以輔助治療決策的選擇。透過治療嚴重嗜酸性球氣喘之生物製劑的臨床試驗， 已證實能降低氣喘急性發作頻率、改善肺功能，增進生活品質及減少口服類固醇的使用劑量。隨著生物製劑的推陳出新，建立有參考意義的生物標記，才能提供患者最適切的治療方式，也是現今個人化精準治療的必備要素。然而目前已上市藥物皆無法有效控制嚴重嗜中性球及混合顆粒球性氣喘，也未有生物製劑被核准，因此病人不僅反覆發作，甚至佔據了大量醫療花費。嚴重嗜中性球及混合顆粒球性氣喘致病機轉與 IL6 相關，因此 FB704A 有潛力滿足此一未被滿足的醫療需求。

(3)慢性腎臟疾病嚴重心血管疾病藥物競爭情形

全球有 7 億人患有慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)，而 且這個數字還在繼續增加。腎臟損害與慢性炎症有關，而慢性炎症被認為是動脈粥樣硬化性心血管疾病的關鍵驅動因素。儘管採用指南推薦的心血管危險因素管理，但 CKD 患者發生心血管事件的高風險仍然存在， 目前並沒有生物製劑被核准用於降低心血管風險。 

諾和諾德（Novo Nordisk）所開發之 ziltivekimab 是一種全人單株抗體，旨在透過抑制 IL6 來降低全身發炎，IL6 是一種在動脈粥樣硬化中起因果作用的促炎症細胞因子。該藥物之 RESCUE 試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照2期臨床試驗，評估每月皮下注射一次ziltivekimab 對晚期 CKD 和 hsCRP (C 反應蛋白，發炎生物指標)升高患者炎症生物標誌物的影響。這項研究共納入 264 例患者，旨在評估 ziltivekimab 是否能安全有效地降低與動脈粥樣硬化相關的發炎生物標記 。 ziltivekimab 治療 12 周後顯示了降低 hsCRP 的能力，在治療 24 週的發炎指標（纖維蛋白原、血清澱粉樣蛋白 A、結合珠蛋白、分泌型磷脂酶 A2）也會下降。該研究中，安慰劑組和 ziltivekimab 治療組不良事件相似。ziltivekimab 總體耐受性良好，無意外副作用。 

先前的 CANTOS 研究中，靶向白細胞介素-1β（IL-1β）的人源化單株抗體 canakinumab，可降低患者 39%的 C 反應蛋白，不良心血 管事件風險降低 15%~20%。而 ziltivekimab 比 canakinumab 降低 hsCRP 的幅度更大，推測降低不良心血管事件風險之效果可能更好。因此評估同樣為靶向 IL6 的 FB704A 也有潛力切入該適應症，滿足此一未被滿足的醫療需求。然仍須大規模的三期臨床試驗來驗證抑制 IL6 在慢性腎病之心血管疾病風險是否降低。

(4) 糖尿病足部傷口潰瘍藥物競爭情形

慢性傷口主要分為褥瘡、靜脈曲張潰瘍與糖尿病傷口潰瘍(DFU)，而先進傷口護理產品的主要效用為縮短傷口癒合與護理時間，以降低慢性傷口感染的風險，並減少慢性傷口患者長期住院照護的醫療成本。但因其價格較傳統治療方式昂貴，因此目前臨床上仍以傳統敷料外加抗生素治療為主，及以高壓氧或以外科手術移植人工皮膚進行治療。

糖尿病足是糖尿病和其併發症累積而成的足部傷害，最常見的足部皮膚潰瘍、傷口不易癒合。糖尿病足潰瘍病人傷口修復困難有外在和內在的雙重原因。外在因素包括重複施加到腳上的創傷或過高的機械壓力，這是由於糖尿病引發的神經性病變和大血管或微血管疾病引起的局部缺血會使足部對外界的感知能力下降。關鍵的內在因素是高血糖症本身，持續的高糖水平會使損傷後炎症反應持續時間延長，不利於傷口癒合。且於復原期間傷口常被感染而導致發炎，致使傷口更難癒合。

根據最新報告，2021 年全球約 5.37 億成年人（20-79 歲）患有糖尿病（10 個人中就有 1 人為糖尿病患者）；預計到 2030 年，該數字將上升到 6.43 億；到 2045 年將上升到 7.83 億。在此期間，世界人口估計增長 20%，而糖尿病患者人數估計增加 46%。2021 年，糖尿病初患病率為 10.5%，預計 2030 年和 2045 年為 11.3%和 12.2%。2021 年，糖尿病的年齡標化患病率為 9.8%，預估 2045 年為 11.2%。(IDF Diabetes Atlas, 10th edition, 2021)。然而在中國大陸方面，2021 年糖尿病人約為 1.4 億， 占全球糖尿病人數的四分之一。代表全球每 4 個糖尿病患，就有 1 個來自中國，而這一趨勢預計將持續到 2045 年，且年齡層分布於 20-79 歲中， 糖尿病患者人數最多的國家是中國、印度和巴基斯坦，預計到 2045 年， 前三名的排名將保持不變。排除掉 COVID-19 大流行相關的死亡風險， 2021 年，估計有 670 萬 20-79 歲成年人因糖尿病或其併發症死亡，佔該年齡段整體死亡的 12.2%。大約三分之一（32.6%）的糖尿病死亡患者年齡不到 60 歲。根據知名糖尿病醫學（Diabetic Medicine）期刊於 2017 年發表的研究顯示，患有糖尿病足潰瘍的患者，其癒後情形比原先醫學界所認知的差更多。有高達將近 23.4%的患者在罹患的第一年就需要進行截肢或其他重建手術，甚至會導致超過 15%以上的患者在一年內死亡。不僅嚴重影響患者生活質量，更造成醫療財務的重大負擔，是現今醫療上未被滿足的迫切需求。

(5)肝癌藥物競爭情形

牛樟芝為台灣特有種植物，具有保護肝臟及抗癌等作用。合一生技由台灣大學技轉牛樟芝抗癌新藥，不僅已建立獨特的牛樟芝生產技術，並 由其中分離純化出目前牛樟芝中最強的抗肝癌物質。基於牛樟芝的特殊性，戮力於牛樟芝抗癌成分及新適應症研究，臨床前試驗證實 OB318 可抑制肝癌、攝護腺癌、肺癌以及非雌激素依賴型乳癌細胞之增生，後續的開發潛力無窮。 

世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的 2020 年全球最新癌症數據，統計了全球 185 個國家 36 種癌症類型的最新發病率、死亡率情況。以肝癌而言，在全球範圍內，肝癌是 2020 年發病率為第六大和死亡率排名第三，每年約有 91 萬例新病例和 83 萬例死亡。(World Cancer Report: cancer research for cancer prevention, 2020 年最新全球癌症大數據報告)。 

根據 Verified Market Research 報導，2020 年全球肝癌治療市場規模為 19.76 億美元，並預估將於 2028 年增長至 72.63 億美元，複合成長率將達 17.67%。

肝癌傳統的治療方式為外科手術切除或是侵入式燒灼治療，肝癌在台灣、中國及日本等亞洲國家的發生率較高，依據衛福部死因統計，每 年約 13,000 人死於慢性肝病、肝硬化及肝癌，慢性肝病及肝硬化為全國主要死因的第 9 位，肝癌則為全國主要癌症死因的第 2 位。目前晚期肝癌病患治療選擇，主要為多重激酶抑制劑的小分子標靶藥物。合併用藥上，美國 FDA 於 2020 年核准 atezolizumab 與 bevacizumab 合併用於無法切除或轉移的 HCC 治療，已及 nivolumab 併用 ipilizumab，治療標靶藥物 Nexavar 無效的肝癌。合併藥物皆為免疫檢查點抗體藥物，目前尚待檢視上市後實際療效，但免疫檢查點類藥物有治療應答率低的隱憂，且目前只做為二線用藥，顯示肝癌治療仍是一個未被滿足的領域， 具有高度開發價值。 

目前臨床研究上熱烈進行的方向有合併其他免疫治療，或合併抗血管新生的標靶藥物用以治療晚期肝癌。OB318 可藉由抑制血管新生達到抑制腫瘤生長的目的，因此有潛力與 PD-1 等抗體藥物併用，及提高 PD-1 等抗體藥物在肝癌治療的反應率。

(6) 全球抗新冠藥物競爭情況

目前國際上新冠治療藥物仍以核苷相似物及蛋白酶抑制劑為主，其中．已緊急獲准上市的默克莫納皮拉韋(Molnupiravir)與 Gilead 的瑞德西韋（Remdesivir）為核苷相似物的藥物代表，而輝瑞的 PAXLOVID 則代表蛋白酶抑制劑。臨床數據顯示，莫納皮拉韋與瑞德西韋對新冠治療效果不彰，且莫納皮拉韋更潛在導致細胞基因突變的風險，因此難以被廣泛使用。 

另一方面，蛋白酶抑制劑在過去研發 HCV 與 HIV 藥物時，就已發現容易因病毒突變而失去效果。輝瑞的 PAXLOVID 是否能成功克服病毒抗藥性問題，仍尚待觀察。反觀 SNS812 的機制獨特，與目前市場上的其他藥物皆不相同，不易受新冠病毒變異的影響，由 2003 年的 SARS 到最新的 Omicron 病毒株，都未跳出 SNS812 的藥物涵蓋範圍。未來有機會長期應用於新冠流感市場。

合一生技，是一家生物新藥公司，也有植物新藥。目前正在商品化產品為FESPIXON® Cream(植物新藥ON101)，為糖尿病足部傷口潰瘍新藥/醫材。2022年合一生技營收為10.7億，主要認列旗下抗體新藥FB825 授權LEO Pharma簽約金收入。公司目前核心藥物為FB825，適應症為異位性皮膚炎、過敏性氣喘，目前臨床實驗在Phase2，已授權給LEO Pharma。合一生技2022年帳上現金有56.6億。