病毒載體CDMO，大分子藥物檢測CRO公司，啓弘生技(6939.TW)

來簡單理解一下，台灣唯一、亞太地區少數的CGT細胞基因治療病毒載體CDMO公司，啓弘生技(6939.TW)。這公司前些日子才公開發行。

啓弘生技為財團法人生物技術開發中心於民國105年10月衍生成立之細胞基因產品之GMP委託開發暨生產服務CDMO (Contract Development & Manufacturing Organization)及GMP/GLP委託檢驗研究服務CRO (Contract Research Organization)公司，提供從製造到檢驗台灣在地化的一站式服務，公司成立至今約六年，承接數十件製造委託案、檢測委託案更是超過1,000起案件，服務內容包括病毒載體生產、細胞庫建立、藥物臨床前安全性評估與藥物臨床檢體分析等，服務超過167家國內、外廠商，提供之報告通過美國、日本等國外主管機關審查，擁有與國際接軌的品質，深獲客戶們的信賴。

啓弘生技自行開發以下CDMO/CRO相關核心技術與平台：

A. 生物安全性分析(Biosafety Testing)

所謂生物藥品包含蛋白質藥物、疫苗、單株抗體、血漿或體液製劑、組織、幹細胞、基因治療載體等等，這些藥品的生產或來源都與生物體(動物細胞、細菌、酵母菌、動物及基因改造動物，甚至人類的組織細胞、血液、體液)息息相關。然而，在生物藥品生產過程中，可能生產者得到了藥品產物，卻連生物體內潛藏的致病微生物或是具潛在危害的生物成分一併帶走，因而導致使用生物藥品病患的生命健康受到威脅。因此，在生物藥品生產過程中，檢測及排除微生物及生物(包含宿主)成份污染是非常重要的課題，世界各國政府藥品查驗機關對此皆有相當嚴格的規定。生物藥品供應者(包括藥物研發者或製造者)具有義務，向政府藥品查驗機關證明生物藥品的生產或來源，無污染之虞。

生物安全性分析 (Biosafety testing)，包含數十項的檢測技術(動物體內或體外)，便是用來檢測這些生物藥品的來源、或製造中間產物、甚或最終藥品，是否有其他生物污染的可能。除了對生物藥品的來源或生產產物的檢測外，生物藥品供應者亦需排除生物體內或是於生產過程中所導入的病毒污染，法規規定生產的製程步驟必需可以有效地去除潛在病毒或把病毒去活化，即製程病毒清除確效(Process viral clearance validation)。

生物安全性測試技術需符合各國藥政法規的要求，並配合優良實 驗室操作(Good Laboratory Practice，簡稱GLP) 規範品質系統之規劃 與管制。生物藥品的來源或生產在藥物開發的不同時期，需要不同程度的細胞庫生物安全性測試。雖然根據生物藥品的種類(蛋白質藥物、 疫苗、基因治療載體、血漿製劑)或來源(動物細胞、細菌、酵母菌、動物及基因改造動物，人類的組織細胞、血液)，因案例不同而使檢測項目有部分相異，但所有生物藥品皆須通過絕大多數的檢測項目。製程病毒清除確效一般則在以下兩階段進行試驗: (1)臨床一、二期試驗用藥的生產；(2)臨床三期試驗用藥生產。各國的藥品法規單位，皆嚴格要求生物藥品供應者，在新藥進入臨床試驗前和核准上市前，符合各階段的檢驗標準。

B. 核心實驗室服務(Central Lab Services) 

所有藥物的研發皆需開發藥物的有效性或藥物動力學的方法，並且這些檢測方法多是客製化的需求，需對藥物原理、檢測方法、及審查法規有相當程度的了解，才有能力執行。很多研發機構就算是具有上述能力的人才，亦沒有辦法執行，因為藥物檢測方法的開發需要符合GLP法規的要求。在台灣甚至亞洲能提供上述服務公司並不多，啓弘生技正是少數能執行藥物檢驗方法開發的團隊。此類服務的需求通常是延續性的需求，從臨床試驗前的方法開發到臨床試驗一、二、三期 的檢品測試，常委託同一間公司執行，以減少委託廠商熟悉方法的時間及增加效率。啓弘生技可針對臨床前與臨床試驗階段，提供專案與樣品管理、冷鏈運輸安排、進出口申請作業、方法技轉優化與確效、高 通量樣品批次分析、數據分析與品管、報告送審與回覆提供一站式核心實驗室服務．

C. 研究設計方案開發(Research Development) 

啓弘生技核心服務為生技服務業，為協助不同階段客戶需求，可針對客製化檢測平台提供酵素結合免疫吸附分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)、免疫原性評估(Immunogenicity)、中和效價試驗 (neutralization aassay) 、細胞激素分析 (Cytokine profiling)、核酸擴增技術(Nucleic acid amplification technologies; NAT)以及細胞分析(Cell-based assay)，可廣泛適用於臨床前至臨床試驗的檢體分析，根據以上的能力及經驗，回應客戶的需求，及時提出符合法規的客製化服務。

D. 動物試驗(Animal Studies) 

啓弘生技建置全台唯一同時符合國際規範要求之優良實驗室規範(GＬP)等級以及動物生物安全第二級 (ABSL-2) 的實驗動物中心，可提供藥毒理、攻毒試驗、生物分布測試、致瘤性試驗等平台，並可執行小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠等動物試驗，除了常規投藥途徑之外，亦可客製化協助疾病模式建立與投藥路徑開發，並有完整血清檢測平台， 可協助藥物研發在臨床前研究取得快速且精準的數據．

E. GMP 等級製造(GMP Manufacturing)

啓弘生技提供包括腺病毒、腺相關病毒、慢病毒相關等之Phase III及上市產品規模GMP級的病毒載體生產和製造服務。可以根據藥物開發階段和不同適應症所需的病毒載體需求，啓弘生技GMP 級病毒載體製造廠之服務模式如下圖所示，可以提供和產品/服務分兩大項說明：

a. 主細胞庫之製造及客製化製程開發、各等級及規模的病毒載體製造與病毒載體。 

b. 涵蓋質體的QC檢測項目、細胞庫之QC檢測項目與病毒載體之QC檢測項目。

產業概況

有鑑於細胞與基因治療的興起，導致對病毒載體生產 (例如：腺相關病毒 (Adeno-associated virus, AAV)，慢病毒(Lentivirus, LV) 等)的需求與日俱增，此供應端的需求為全球性。細胞與基因治療在2017年開始有突破性的成長，美國FDA核准三例基因治療相關藥物，分別為諾華 (Novartis)的CAR-T療法產品Kymriah (療程價格美金47.5萬)、吉利德 (Gilead)的CAR-T療法產品Yescarta (療程價格美金37.3萬)和Spark Therapeutics的AAV2療法產品Luxturna (單眼療程價格美金42.5萬)。 2019年五月份美國FDA核准一例目前最高價格的基因治療藥物為Novartis的Zolgensma(療程價格美金212.5萬)，此外2019年預計還有3~4個細胞及基因治療產品預備通過許可。美國FDA於2019年初也指出未來6年內，預期每年會有10~20例的細胞及基因治療產品通過許可。

依據美國基因與細胞治療學會的統計，基因治療的pipeline數量由2014年約220件左右成長至2020年在1350件左右，長期且大量的研發投入也使細胞與基因治療產業在檢測及代工的需求不斷的成長。

因此未來細胞及基因治療市場的成長相當可觀。依Frost & Sullivan顧問公司的預估，2018年全球基因治療市場規模為4.4億美元，預計到2025年將達到305.4億美元，由2020~2025年的複合年成長率為68.62％。

再細分全球基因治療CRO與CDMO的市場，該機構亦指出，在臨床前的CRO業務將由2020年7億美元成長至17億美元，若加上臨床階段之檢驗市場，整體基因治療CRO的快速成長趨勢可期。

全球基因治療CDMO的市場規模亦同CRO市場呈現快速成長的趨勢，將由2020年約17億美元，成長至78.6億美元。且相較於CRO市場， CDMO的市場規模更大，進入門檻更高。

目前國內產業界缺乏相關的cGMP病毒載體製造工廠，以提供符合cGMP規格的病毒載體，使得我國大多數臨床 (前) 試驗需要仰賴國外輸入。國外具有競爭力及規模的病毒載體製造公司超過 40間以上，主要分佈於歐美國家，如北美的ThermoFisher、Center for Breakthrough Medicines、Charles River、Andelyn、Lonza等，以及歐洲的AGC Biologics、Celonic AG、Cobra Biologics、Sirion、Vibalogics等。而在亞洲，除了中國有各種規模的病毒載體工廠以因應中國內需市場外， 鄰近亞洲國家中只有日本和新加坡的極少數廠商可提供病毒載體製造服 務。隨著再生醫療的研發日漸蓬勃，病毒載體的需求逐年增加，且在全球生技產業開始建立分工體系的情況下，同時掌握關鍵製造與檢驗技術，是啓弘生技主要競爭力來源。

產品之發展趨勢

基因治療始於1989年，截至2018年12月為止，全球已核准的基因治療臨床試驗案數目共2926 件，近幾年有逐年增加的趨勢，顯示基因治療領域正在蓬勃發展中，其中，腺病毒 (AV) 占整體基因治療臨床試驗案17.5%、 腺相關病毒 (AAV)8%、慢病毒(Lentivirus)10.1%、反轉錄病毒 (Retrovirus) 佔整體16.4%。啓弘生技主要以建立AA及Lentivirus的生產為主，原因為AAV相較於腺病毒 (adenovirus) 對於人體有較低的免疫反應，且不同亞型 (serotype) 的rAAV對於不同組織的感染能力有差別 (tissue troposim)，可作為基因治療選擇的依據。另外，Lentivirus主要供給CAR-T細胞製備使用，原因為Lentivirus轉染T細胞的效率與持續表達基因的能力優於其他載體。為順應全球基因及細胞治療趨勢，啓弘生技也同時開發AV及Retrovirus病毒載體之生產。

競爭情形

生物安全性和質量檢測服務(CRO) 

從國際CRO的諸多併購案可發現CRO一站式檢測平台為國際趨勢， 也是永續經營的方向．相較其他本土CRO 公司的檢測單一化，啓弘生技可提供多元且全面的檢測服務，從前期研發階段的方法建立、GMP製造需 求的細胞生物安全性檢驗、醫藥品委外品管分析、臨床前動物毒理試驗與 客製化臨床樣品分析等，已可協助不同階段的醫藥品研發公司及製造廠商， 提供所需的檢驗服務。 

啓弘生技是亞太地區首間專注於大分子藥物安全性檢測的GLP/GMP實驗室，在台灣並未有相同能量之實驗室，故在國內極少有同業競爭，且CRO有就近服務之需求，相較於國外之同業，啓弘生技在價格及時效上具 有一定的優勢。

病毒載體委託開發製造(CDMO)

在台灣，啓弘生技為目前唯一提供臨床等級病毒載體製造之公司，主要競爭者如下：

啓弘生技，是一家病毒載體CDMO，大分子藥物檢測CRO公司。目前為台灣唯一、亞太地區少數的CGT產業服務供應商。公司2021年營業收入為1億6千萬，ROE為2%，毛利率33.59%，，負債占資產比率13.5%。銷售區域以內銷佔92%，日本佔5%，其它佔3%。這公司前些日子才公開發行。

市場占有率

啓弘生技為台灣目前唯一一家同時具備生技藥品檢驗服務及病毒載體代工製造之企業，上述兩項業務已涵蓋台灣生技醫藥開發公司、生物藥及疫苗廠， 於台灣市場擁有50%以上之市場佔有率。在海外市場拓展上，目前主要國外營收挹注來自於日本與東南亞，惟再生醫療產業目前全球仍是早期高速發展階段，雖然全球競爭廠商接近100家，但在啓弘生技已站穩台灣市場的領導品牌推廣帶動下，建立亞太地區的供應鏈進而拓展全球市場，應能在未來幾年內占有一定市場銷售規模。

擴充廠房

啓弘生技目前病毒載體代工實驗室之產能僅能滿足客戶臨床二期前之產能需求。故於111年租用新竹生醫園區廠房以擴充產量，預計使用生物反應器進行高載量貼附型與懸浮型細胞之生產，第一期將建置上述兩類每批次各200L的細胞生產線，可以供應新藥臨床三期及上市後量產之代工需求。