ADC抗體藥物複合體

在以單株抗體為主的生物藥中，ADC抗體藥物複合體和BsAb雙特異性抗體藥物，被列為兩個未來有前景的抗體藥物，這些年US FDA批准的數量增加很快。就來簡單理解一下ADC抗體藥物複合體。

抗體藥物複合體(antibody-drug conjugates, ADCs)是結合抗體和藥物(payload) 於一體的標靶治療藥品，其主要目的是經由標靶特性使藥物的治療區間 (therapeutic window)變寬。一個成功有效的抗體藥物複合體可從三個基本組成來探討，分別是單株抗體(monoclonal antibodies, mAbs)、連接子(linker)和小分子藥物。單株抗體的功能是與目標抗原結合，使藥物有標靶治療的特性。除此之外，抗體本身也有其治療機制，像是效用功能(effector function)，包括抗體依賴型細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)和補體依賴型細胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity, CDC)等。 藥物是指對病灶內有療效的小分子。連接子主要功能是連結抗體和藥物，當連接子的兩端分別透過共價鍵接上抗體和藥物後，即稱為ADC抗體藥物複合體。

目前多數發展抗體藥物複合體，是做為治療癌症用藥。其作用機制是當抗體藥物複合體進入血液循環系統後，經由抗體藥物複合體之抗體分子，辨識與結合高度表現於細胞表面之抗原(antigen)，再經胞吞作用(endocytosis)，將抗體藥物複合體內吞入細胞內。進入細胞內的抗體藥物複合體會經由不同機制釋放出具細胞毒性之藥物(cytotoxic chemicals)，其釋放機制可有由溶酶體(lysosome)降解蛋白質， 或是特殊酵素水解連接子等。釋放出的藥物或其衍生物會透過破壞DNA或是微管(microtubule)等方式使細胞死亡。

目前抗體醫療是新型態藥物開發趨勢，新一代抗體醫療(next-generation antibody therapeutics)市場包含抗體藥物複合體 (Antibody Drug Conjugates, ADC)、雙特異性抗體、Fc融合抗體、抗體片段以及抗體蛋白。Persistence Market Research資料顯示全球新一代抗體醫療市場於2015年達22.5億美元，並以13.3%複合成長至2022年67.61億美元。北美市場於2015年達11.04億美元，並以14.5%複合成長至2022年36.92億美元。然而亞太市場成長較北美更為迅速，以2015年5.65億美元成長至2022年35.62億美元。新一代抗體醫療市場中則以抗體藥物複合體(ADC)成長最為快速，2014年2個ADC藥物 Kadcyla (adotrastuzumab emtansine, Roche)A 與 dcetris (brentuximab vedotin, Seattle Genetics/Millennium)佔市場營收達 75%以上。

目前抗體藥物複合體(ADC)最常使用於開發的是含細胞毒素的ADC，包括auristatins、calicheamicin、maytansine與duocarmycin，其中50%以上ADC臨床開發市場細胞毒素以auristatins衍生物為主軸。市場上目前使用之ADC製造需要昂貴的上游哺乳動物細胞生物反應器與下游蛋白質純化設備，加上特殊抗體與化藥連接技術，以及高效毒殺細胞小分子化學藥的特殊製造廠房。這些因素導致70~80% ADC藥品製造公司只能委託少數可提供包括單株抗體、化學連結子 (linker)與細胞毒素(cytotoxins)之多項不同技術服務的特定CDMO公司，僅有極少數的公司可提供一次性整合連結開發ADC藥物的技術服務。P&S Market Research2020年報告預估分析全球抗體藥複合體市場與產品，全球新一代抗體醫療市場2014年之市值達14.9億美元，全球ADC市場在2024年後將成長至每年至少100億美元，可預見其發展為下一個生技高速列車。

截至目前，美國FDA認可的ADC抗體藥物複合體有12款，Mylotarg，Adcetris，Kadcyla，Besponsa，Lumoxiti，Polivy，Padcev，Enhertu，Trodelvy，Blenrep，Zynlonta，Tivdak。

至於台股有參與ADC藥物相關的有

(1)TSY-0110(台新藥:興櫃)

TSY-0110 (ado-trastuzumab emtansine biosimilar)為Kadcyla® (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)之生物相似藥，其適應症為轉移性HER2陽性乳癌。

此抗體藥物複合體主要由 (1)humanized IgG1抗體Trastuzumab ， (2)N-succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate(SMCC) 連接子，以及(3)微管蛋白聚合抑制劑DM1組成；作用機轉為利用抗體和癌細胞上的HER2受體結合，經由內噬作用進入HER2陽性乳癌細胞內，DM1在細胞內被釋放，抑制細胞微管蛋白聚合，造成癌細胞死亡。抗體藥物複合體同時具有抗體藥物的高度專一性以及小分子抗癌藥物的活性，相較於傳統化療藥物，能避免誤殺正常組織細胞。

(2)OBI-999 (浩鼎生技)

OBI-999 Globo H為一抗體小分子藥物複合體藥物，利用Globo H抗體識別Globo H高度表現的癌細胞，藉由抗體的專一性釋放小分子化療藥物的方式，針對Globo H高度表現的癌細胞進行直接細胞毒殺的治療。

(3)ADC藥物投資

晟德投資的東曜藥業，有一款ADC藥物在臨床，TAA013。

(4)ADC藥物CDMO

台耀和台康生技合作建立ADC藥物CDMO製造服務。

永昕和建誼生技合作建立ADC藥物CDMO製造服務。

泰福和中裕合作建立ADC藥物CDMO製造服務。