生物新藥公司，浩鼎生物(4174.TW)

最近，浩鼎換了個執行長，生物新藥產品線也出現了很大的改變。浩鼎大規模切入了抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)，ADC藥物也準備開始進入臨床。

以下是浩鼎生物的最近改變:

(1)浩鼎執行長由前BMS集團副總裁王慧君擔任。

(2)停止BCVax、OBI-866及OBI-999三項產品研發專案開發。

(3)OBI-992 TROP2 ADC新藥向美國食品藥物管理局(FDA) 提出一/二期人體臨床試驗申請。

(4)OBI研發團隊開發了兩種不同的ADC平台，包含了半胱氨酸（Cys-based）的共軛平台，與醣類修飾 ADC 平台（GlycOBI™）。

(5)與Biosion簽署「Trop2單株抗體」授權協議。

(6)與Ablexis, LLC簽署「Nectin-4人源抗體序列」授權協議，取得該產品全球權利。

以下為浩鼎生物簡單介紹:

浩鼎，以新藥研發自我定位，致力發展Globo系列(Globo H)、抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)、醛酮還原酶（AKR1C3）和其他新穎的治療標的癌症新藥，期以創新的癌症療法，滿足仍缺乏有效治療醫療的需求。 

(a)Globo H(醣蛋白質藥物)

Globo 多醣系列為新穎之抗癌標的，它幾乎只在癌細胞、不在正常細胞表現之特性，以及它在癌細胞擴散時所扮演的角色，使它成為理想的抗癌標的。台灣浩鼎引進美國 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) 以及台灣中央研究院的研究成果，開發主動免疫抗癌藥 OBI-822 及 OBI-833，都已進入臨床3期和2期階段。

Adagloxad simolenin 係以腫瘤表面醣抗原 Globo H 為作用標的之主動免疫抗癌新藥，透過 Globo H 與載體血藍蛋白 KLH 連結，打入人體後會引起體內免疫細胞，產生可對抗 Globo H 的抗體來治療癌症。

Globo系列(Globo H)在多種癌症的細胞表面上皆有高度表現，Globo H 抗原：乳癌、胰臟癌、咽喉癌、胃癌、肺癌、大腸癌及卵巢癌。

(b)抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)

OBI研發團隊開發了兩種不同的ADC平台，包含了半胱氨酸（Cys-based）的共軛平台，與醣類修飾 ADC 平台（GlycOBI™）。這二種平台都採用「Plug & Play」（即插即用）策略，與各種抗體、連接子 （Linker）和小分子藥物（Payload）兼容，可依此設計不同的Drug antibody ratio（DAR）值。尤其是，GlycOBI™平台克服了傳統 ADCs 的侷限，提高ADC 療效和穩定性。 

任何抗體在GlycOBI™平台都可快速生成專一性鍵結（Site-specific conjugation）的ADC，且可放大製程 （Scalable）。此平台建立在OBI特有的酵素技術（EndoSymeOBI™），經由抗體醣位點修飾後，與親水性連接子偶聯，進而精準地將小分子藥物接在抗體醣位點上。偶聯過程中，避免了破壞抗體結構，也確保相關ADC具有與原先抗體相似的生理特性。 

此外，OBI的連接子技術提高了載體的共軛效率，減少抗體在偶聯後不穩定聚集，並有效延長ADC產品的半衰期。

(c)小分子

AKR1C3在肝癌、腎臟癌、膀胱癌、及特定族群之前列腺癌及白血病的細胞，皆有高度表現。 

以下為浩鼎目前的產品線:

(1)OBI-822(Globo H系列，醣蛋白質藥物)

台灣浩鼎最先引進的就是已經在美國 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) 做完臨床一期的 OBI-822。Adagloxad Simolenin(OBI-822)全球臨床三期以目前醫療需求仍未被滿足(unmetmedical need)、手術後高復發風險的三陰性乳癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC) 病患為受試對象，並以浩鼎自行開發、經美國食品藥物管理局(US FDA)核准之免疫組織化學染色法(IHC)，篩選腫瘤具 Globo H 相當表現量之受試者為收案目標。OBI-822已獲美國食品藥物管理局(US FDA)及各加入試驗國的法規單位核准，變更臨床試驗設計及收案條件；迄至111年底，已在美國、台灣、澳 洲、中國等十餘個國家地區積極收案。

(2)OBI-833(Globo H系列，醣蛋白質藥物)

OBI-833是中央研究院引進的。OBI-833 臨床一期試驗已通過安全性與療效評估，顯示其安全無虞，初步結果並於 2020 歐洲腫瘤醫學會亞洲年會(2020 ESMO Asia)發表。110 年已完成兩個後續二期臨床試驗規劃：一個是針對非小細胞肺癌，評估合併使用 OBI-833 及酪氨酸激酶抑制劑(EGFR)能否延長病患「無惡化存活期」；另一是由臨床教授針對延緩食道癌手術後復發病人，自行發起的二期臨床試驗計畫(investigator-initiated trial, IIT)。這兩個試驗申請案分別於 111 年 2 月及 110 年 10 月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署核准執行，目前正積極收案中。

(3)OBI-3424(AKR1C3 小分子化療前驅藥)

OBI-3424 為一前驅型首創小分子新藥，已在美國德州大學 MD 安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)及俄亥俄州立大學 The James Cancer Hospital and Solove Research Institute 完成第一期臨床劑量遞增(dose escalation)試驗，目前於美國德州大學 MD 安德森癌症中心等多家醫院進行第二期族群擴增(cohort expansion)試驗，正在積極收案中。此階段以免疫組織化學染色法(IHC)篩選 AKR1C3 高度表現之胰臟癌及籃型族群患者作為受試對象。另，台灣浩鼎與美國西南腫瘤集團(Southwest Oncology Group，SWOG)合作，由其贊助的第一/二期臨床試驗，已於 109 年獲美國食品藥物管理局(US FDA)核准進行 T 細胞急性淋巴性白血病(T-ALL) 及 T 細胞淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)第一/二期臨床試驗，現正於美國進行第一期劑量遞增階段試驗與藥物安全性評估。OBI-3424 在 107 年 7、9 月，分 別獲得美國食品藥物管理局(US FDA）核准用於治療肝細胞癌(HCC)及急性淋巴性白血病(ALL)的孤兒藥資格，並獲得 2018 國際創新獎之產品創新獎肯定。

(4)OBI 992(Trop2-ADC)

浩鼎在 110 年自Biosion授權引進深具潛力的 Trop2 單株抗體，以此為新靶點，積極開發抗體小分子藥物複合體OBI 992，並針對現行上市產品之不足，進行改良、優化，希望成為此類藥物的最佳產品(Best-in-Class)。動物試驗已經證實，此藥物具備優異的抗腫瘤效果及良好的安定性，可針對腫瘤釋放強效小分子藥物。今年初已完成毒理批次製備，目前正在進行 GLP 毒理試驗，初步結果顯示，OBI 992在猴子體內並未造成嚴重的肝毒性或血液毒性。浩鼎已於今年三月向美國專利商標局(USPTO)提出專利申請。下一階段的重點為完成 GMP 批次。OBI-992 TROP2 ADC新藥向美國食品藥物管理局(FDA) 提出一/二期人體臨床試驗申請。

(5)OBI-902(TROP2-ADC)

OBI-902是新一代的TROP2 ADC，以OBI專有的技術平台GlycOBI™和酵素技術EndoSymeOBI™構建而成。 OBI-902目前處於臨床前研發階段。初步試驗結果顯示，GlycOBI™平台能有效構建具有高均質性、高安定性、抗腫瘤活性的ADC。

(6)OBI-904(Nectin4-ADC)

OBI-904為一抗體藥物複合體，它的組成包含細胞黏附蛋白4（Nectin4）專一性單株抗體，透過OBI專有的GlycOBITM平台，將其與強效的 topoisomerase I 抑制劑進行鍵結成；是浩鼎自行開發的新穎、具潛力的最佳（first in class）ADC，將適用於有Nectin4高度表達的多種癌症治療。 

Nectin4是一種穿透細胞膜結構的黏附蛋白；作為腫瘤抗原，它已證實：會在皮膚癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、尿路上皮癌、大腸癌、胰臟癌和卵巢癌等多種不同癌症大量表達。研究顯示，Nectin4參與了腫瘤細胞的生長、增生、遷移和透過血管新生成所導致的腫瘤轉移作用， 因而被認為適合做為癌症治療標的。 

目前一個針對 Nectin4 ADC Enfortumab vedotin 已獲得美國食品藥物管理局批准，用於泌尿道上皮癌治療。浩鼎111年取得Ablexis的「Nectin4人源抗體序列」全球授權，進行以Nectin4為標的各種抗癌新藥開發案。

(7)OBI-905(HER2-ADC)

OBI-905為一抗體藥物複合體，台灣浩鼎以人類表皮生長因子受體2（HER2）的專一性單株抗體，透過OBI專有的GlycOBITM平台，將HER2抗體與強效的 topoisomerase I 抑制劑進行鍵結，開發出新穎、具潛力的最佳（best-in-class）ADC，將運用於有HER2高度表達的癌症治療。 

HER2在多種癌症中均有高度表達，尤其是乳癌和胃癌，通常更具侵襲性及高度復發風險；OBI-905能直接以具細胞毒性藥物傳送到表達HER2蛋白的癌細胞內，以有效清除癌細胞，同時將周圍的健康組織潛在損害減到最小，以降低副作用。HER2-ADC在治療HER2過度表達的惡性乳癌後期，已證實具有療效。

產業概況

根據 Evaluate Pharma 的分析資料顯示，2021 年起至 2026 年全球處方藥品市場的年複合成長率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）估計將會是 6.4%， 其中美商默沙東藥廠的免疫檢查點抑制劑 Keytruda 將成為全球最暢銷的藥品，預估產品年銷售額為 270 億美金。 

癌症治療藥物銷售額將持續成長，預期在 2026 年寡占 22%處方藥市場營業額。孤兒藥與罕見疾病的藥品市場也是藥品開發者注重的項目之一，Evaluate Pharma 預測，全球孤兒藥將在 2020-2026 年間翻倍，營業額將高達 2,680 億美元。 

全球藥物研發經費亦將預估以4.2%年成長率增加，並在 2026 年達到 2,540 億美元，其中羅氏藥廠為最大的投資者，研究經費預估高達 140 億美元。目前價值最高的研發中藥物，是禮來藥廠的 tirzepatide，其產品淨現值達美金 220 億元。 同時，在 2021-2026 年間，也將有大量藥物即將面臨專利到期，這些產品營業額共約美金 2,260 億，預期將受到衝擊。

目前全球藥品市場的一個重要趨勢，就是生物科技產品的高度成長。在 2020 年全球百大藥物排行榜中，生物製劑產品的數量首度超過傳統製劑。在全球處方及非處方藥品市場中，生物製劑的銷售額佔比，預估將從 2020 年的 30%， 持續成長，並於 2026 年達到 37%。全球銷售百大藥物中預估將有 51 個藥物會是 生物製劑，並占百大藥物的 57%銷售額。

(a)抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)

抗體藥物複合體主要概念為以抗體作為導彈，將殺死腫瘤的毒素/化合物作為彈頭運送到腫瘤處，去鎖定腫瘤細胞進而將其毒殺。於 2000 年上市的第一個 ADC 藥 物 (Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg®)，用於治療白血病，然而在上市後用藥追蹤的結果顯示，其有較高機率發生致死副作用的趨勢，故於 2010 年下市，爾後幾年在開發藥廠重新調整適用者的患者年紀及用藥頻率、劑量後，於 2017 年 重新上市，治療效果顯著並降低了副作用風險。這樣的過程，使大家對 ADC藥物有一番新認識，且隨製程技術精進與用藥劑量設計，ADC 藥品的副作用機率降低許多。

依GlobalData研究報告，全球抗體藥物複合體(ADC)用於治療腫瘤之市場規模，2023年預估約97億美元，至2029年將達360億美元，複合年成長率24.5%。

以下為美國FDA已核可之ADC藥物:

Mylotarg(靶點CD33，2000;2017)，Adcetris(靶點CD30，2011)，Kadcyla(靶點HER2，2013)，Besponsa(靶點CD22，2017)，Lumoxiti(靶點CD22，2018)，Polivy(靶點CD79，2019)，Padcev (靶點Nectin-4，2019)，Enhertu (靶點HER2，2019)，Trodelvy (靶點TROP2，2020)，Blenrep (靶點BCMA，2020)，Zynlonta (靶點CD19，2021)，Tivdak (靶點Tissue factor，2021)，Elahere(靶點FRα，2022)。

(b)醣蛋白質藥物

浩鼎以在多種癌症高度表現的細胞表面醣類抗原「Globo Series」為目標。就安全性而言，OBI-822、OBI-833 為主動免疫療法新藥劑，透過訓練人體免疫系統去抗癌，所需劑量非常低，且針對的癌症標的僅在癌細胞表面出現，故對於正常細胞組織並無傷害性。主動免疫療法具有效果相對持久、副作用較低的優勢。

三陰性乳癌， 目前尚無標準療法，除了少數 BRCA1/2 突變（約佔 8.5%）患者可以 PARP 抑制 劑治療之外，其他以化療為主。

浩鼎，是一家生物新藥公司，以開發醣蛋白質藥物為主，目前公司積極建立抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)藥物產品線。以醣蛋白質藥物為例，進度最快為OBI-822，目前在全球臨床三期，以三陰性乳癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC) 病患為受試對象。至於ADC藥物進度最快為OBI-992 TROP2 ADC新藥，已經向美國食品藥物管理局(FDA) 提出一/二期人體臨床試驗申請。目前浩鼎沒有營收，公司是虧損狀態，2022年浩鼎帳上現金有47億。