脂肪肝(NASH)，無肝毒性止痛新藥，解毒劑公司，欣耀(6634.TW)

來簡單理解一下興櫃新藥公司，欣耀。公司主要聚焦在脂肪肝(NASH)，無肝毒性止痛新藥，解毒劑。

欣耀為新藥開發公司，致力於運用「肝臟代謝酵素活性」及「利用藥動學特性之新藥開發」兩大技術平台以發明解決目前全球臨床治療上重大亟需解決而未解決的問題（Urgent Important Unmet Medical Needs）為目標。目前聚焦於以下兩大領域： (一) 非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其引發之肝硬化、 肝癌。 (二)乙醯胺酚（Acetaminophen）藥物造成的嚴重肝損傷。 欣耀根據上述二項領域的需求，研究開發「非酒精性脂肪肝炎」疾病新藥及全球首例「無肝毒性止痛新藥」，以滿足世界上重大的醫療需求以期成為領先國際的生技製藥公司。目前有6顆藥物在研發:

1.SNP-610：為欣耀第一代治療脂肪肝疾病用新藥，目標在解決迫切醫療需求 (unmet medical needs)，治療目前尚無標準治療的 「 非酒精性脂肪肝炎 」疾病。

 

2.SNP-630：為欣耀繼第一代上市佔有市場後的第二代更新，更有效的治療脂肪肝疾病用新藥，作為接續佔有市場之產品。欣耀運用「肝臟代謝酶」及「酵素基因」調控平台兩大核心技術，篩選出效果佳的Lead compound，再加以改良、修飾，合成全新化學實體 (New Chemical Entity,NCE)， 亦即新成分新藥：SNP630，其具有更優的藥動學及藥效學特性 、 療效強度 、 長效作用時間等。同時也是市場首見新藥(First-in-class)。 

3.SNP-810：為無肝毒性止痛是以酵素抑制劑使acetaminophen毒性代謝物不再生成之「新專利 新藥」。

4.SNP-820：為Acetaminophen中毒時的解毒劑 。 

5.SNP-830：為SNP-810 / oxycodone，是含有麻藥成分之複方無肝毒止痛專利新藥， 屬於處方藥物 。

6.SNP-840：含SNP-810 / hydrocodone，是另一含有麻藥成分之複方無肝毒止痛專利新藥 ， 屬於處方藥 物。

產品發展趨勢

1. 治療「非酒精性脂肪肝炎」之新藥

非酒精性脂肪肝疾病（non-alcohol fatty liver disease，NAFLD）的定義為：有影像或組織學的肝脂肪變性（ hepatic steatosis）的證據、沒有其他會造成肝脂肪累積的因素，如酒精過量、藥物、遺傳性疾病。目前對於脂肪肝造成的脂肪肝炎，因涉及多重致病機制，世界尚無標準治療 藥物，治療方針僅能改善潛在危險因子為主，如減肥等 。欣耀所研發出SNP-6系列產品可降低肝脂肪含量及改變脂肪代謝途徑，使脂肪肝不發展成脂肪肝炎，即使肝中有囤積脂肪（特別是三酸甘油脂），其脂肪也不再傷肝。

SNP-6系列具有極寬的安全劑量，安全無虞，同時有完整的專利保護，並擁有極具世界競爭性獨特的三重作用機轉如下 :

(1)調控肝脂肪代謝 (METABOLIC)， SNP-6可調控三酸甘油酯代謝 /合成相關酵素如DGAT1，降 低肝臟三酸甘油脂堆積， 治療及預防脂肪肝； 

(2)抗脂肪肝炎 (ANTI-INFLAMMATORY)； SNP-6可直接抑制肝臟omega-oxidation相關酵素CYP2E1，使得會傷害肝細胞、誘發發炎反應的活性氧化物質 (Reactive oxygen species, ROS) 不再產生或降低，進而治療及預防脂肪 肝炎；

(3)抗肝纖維化 (ANTI-FIBROTIC)，SNP-6除了可經由抑制肝臟CYP2E1降低ROS產生， 也可經由此機轉， 降低會誘發肝纖維化免疫反應的細胞傷害產生，可降低會促進肝纖維化及肝發炎的趨化因子CCLs，預防及治療肝纖維化。

已知非酒精性脂肪肝炎的病因複雜，目前的認為其為multiple hits造成的傷害結果， 真正致病機轉仍尚不明確， 歐美藥廠研發藥物多是僅針對其中一類機轉進行調控，少有針對多重機轉進行作用。SNP-6作用的三類機轉，均有充足的文獻證明其學理依據：CYP2E1基因剔除鼠可抵抗高脂飼料誘發之脂肪肝炎及肝纖維化症狀；CCL2基因剔除鼠可抵抗MCD飼料誘發之肝發炎及肝纖維化症狀；DGAT1基因剔除鼠可抵抗高脂飼料誘發之肝臟TG堆積。動物及二期臨床試驗已發現SNP-6 可分別針對多重機轉治療 /預防脂肪肝炎相關病症 ， 降低因單一機轉調控不佳而治療失敗的概率，如此可大幅提升開發成功的機會 。

2. 無肝毒性止痛新藥

欣耀以肝臟代謝酶調控及利用藥動學特性之新藥開發技術平台所研發SNP-810係以酵素抑制劑使Acetaminophen毒性代謝物不再生成之新機轉無肝毒性止痛新專利「 新療效新藥」。 無肝毒止痛藥SNP-810之作用標的，以安全範圍極大的Cytochrome P450 (CYP450) 酵素抑制劑，不再代謝生成Acetaminophen毒性代謝物NAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone imine），傳統中毒後解毒劑，是以加快排泄已生成且會瞬間破壞肝、腎細胞之有毒代謝物，過量使用SNP810不會再有產生肝毒性及肝衰竭之疑慮， 此機轉正是SNP-8系列優於目前Acetaminophen相關產品的地方。同時SNP-810是以預防毒性 (每一顆內均有預防作用 )，而非事後解毒。 SNP-810係主要由數百種美國FDA核准 、常用且安全、人體可食用安全化合物中，做為挑選合適Acetaminophen毒性代謝物重要酵素抑制劑篩選依據，如此可保安全並大幅降低未來開發所需成本、提升開發成功的機會，非常適合用於此類新藥研發，藉用己上市藥的迫切需求 (unmet medical need)來加快市場使用。

3. 治療乙醯胺酚中毒之解毒劑SNP-820解毒產品

為Acetaminophen中毒時的解毒劑。 SNP-820目前和Nacetylcysteine合併治療，已通過TFDA核准，進入第二期臨床試驗。同時也已通過TFDA罕見疾病藥物認定，未來將以「 罕見疾病防治及藥物法」專案在美國及我國進行查驗登記用之臨床試驗。SNP-820之開發，並非主要基於市場利潤考量， 而是從公共衛生的角度思考，希望以研發解毒新藥造福國際數以千計之中毒病患，以盡到公司之社會責任 。

4.無肝毒性止痛複方新藥(處方藥)

以全球授權為最終目標，SNP-830及SNP-840為處方藥之相似止痛藥產品，兩者為互相競爭，目前在動物試驗上皆有正面的結果，並規畫進行止痛複方臨床試驗中。公司後續仍有規劃對於美國市售600種含有乙醯胺酚之感冒藥等複方，若由SNP-810來替換，亦可受託進行藥動及藥效試驗驗證療效。

競爭

在脂肪肝炎方面：

美國及歐盟等先進國家目前均無已核准之非酒精性脂肪肝炎標準治療藥物，已進入臨床二期後的新藥開發案有68項，這68項含已上市1項(Saroglitazar，2020年於印度核准治療NASH，於美國完成Phase II)，已進入臨床三期有10項(Ocaliva、Elafibranor、Cenicriviroc、Selonsertib、Lanifibranor、Oltipraz、Resmetirom、MSDC-0602K、Aramchol、 Semaglutide)，茲就這10項藥物分析如下：

第一個臨床三期藥物為Intercept公司的Ocaliva。Ocaliva是目前發展進度最快的脂肪肝炎藥物，在已完成的Phase II試驗中，證實可改善脂肪肝炎及肝纖維化，但是用藥後，受試者體內膽固醇量增加，因此可能會提高用藥者心血管疾病的風險。Ocaliva在EMA (European Medicines Agency) 以原發性膽汁性肝硬化適應症(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)獲得孤兒藥資格，並於2016年五月獲得USFDA許可在美國上市。但是，USFDA在2017/9/21發布警告：Ocaliva可能會因投藥劑量不適當，造成嚴重肝損傷和死亡，自Ocaliva上市以來，USFDA已接獲與Ocaliva相關的19例死亡和11例嚴重肝損傷案例。目前Ocaliva已進入Phase III，在第18個月期中分析時，與安慰劑相比，每日一次25 mg劑量Ocaliva達到顯著改善肝臟纖維化（≥ 1 stage）並且NASH沒有惡化的主要終點（p=0.0002）。 此外，與安慰劑組相比，25 mg劑量Ocaliva治療組有更高比例的患者達到NASH消除且肝臟纖維化沒有惡化的主要終點(但無顯著統計意義)。但僅管如此，US FDA仍然於2020/5/29拒絕批准Ocaliva上市申請，因無法有確切的預期益處，且安全性有疑慮。

第二個臨床三期藥物為Genfit公司的Elafibranor，其Phase IIb試驗的主要療效指標並未達成，顯示Elafibranor並未顯著改善脂肪肝炎，但是在重分析數據後，發現在較嚴格的治癒脂肪肝炎定義下，Elafibranor仍對於改善脂肪肝炎有效。此外，受試者在服用後，體內HDL(high-density lipoprotein)量提高，可能有益用藥者心血管系統。試驗中也觀察到受試者的腎功能指標serum creatinine有可逆性上升的現象，因此，此藥長期服用對於腎功能的影響仍未知。然而，2020年5月，Genfit宣布Phase 3期中分析失敗，在給予120 mg Elafibranor治療後，主要療效(NASH解決且無肝纖維化惡化)和次要療效指標(肝纖維化進步一級、代謝指標三酸甘油脂、膽固醇、HOMA-IR和糖尿病患者的HbA1c)皆未達顯著差異。Genfit已宣布放棄Elafibranor於NASH的開發。

第三個臨床三期藥物為Abbvie公司的Cenicriviroc，在phase IIb期研究中，20%的試驗組肝纖維化緩解，顯著高於placebol組的10.4%，但整體NAS評分未達顯著改善。目前進行的phase III第一階段主要療效指標(在NASH不惡化的情況下，fibrosis stage由2級或3級進步一級)，亦未達顯著療效，目前phase III已終止。不過鑑於獨特的作用機制和良好的安全性， Cenicriviroc 被認為是NASH複合療法的理想，已被USFDA授予治療NASH合併肝纖維化的快速通道資格，2017年當時屬於Allergan公司的Cenicriviroc宣布與Novartis公司的tropifexor (LJN452)以複方共同進行NASH開發，目前尚在phase II階段。

第四個臨床三期藥物為Gilead公司的Selonsertib。Selonsertib因為2020/6/29期中分析不佳，Gilead宣布Selonsertib前臨床試驗終止，新聞稿說明公司後續決定開發Selonsertib複方。在臨床IIb試驗中證實，口服Selonsertib同時併用另一針劑藥物simtuzumab可有效改善肝纖維化。惟脂肪肝炎藥物需長期使用，Selonsertib需與simtuzumab注射藥物併用，增加了其應用上的困難度。

第五個臨床三期藥物為Inventiva公司的Lanifibranor(IVA-337)，在Phase IIb為期24週治療中，以Steatosis Activity Fibrosis score (SAF)降低2分且肝纖維化無惡化為primary endpoint。結果顯示Lanifibranor治療組 (1,200 mg/day)的患者中49%，安慰劑組則為27%達到primary endpoint， 證實Lanifibranor有顯著療效（p=0.004）。但本藥也有胰島素增敏劑的藥理副作用，在1,200 mg/day 劑量時，體重較基線水平平均增加2.7 公斤（3.1%），另有8.4%發生水腫現象。因為phase IIb的良好效果，Lanifibranor於2020年10月獲得突破性療法資格，2021年7月宣布啟動2,000人的phase III試驗。

第六個臨床三期藥物為Pharmaking公司的Oltipraz。phase II期給予Oltipraz 30 mg（n=22）或60 mg（n=24），每天兩次，共24周。通過MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy)和liver biopsy測定，發現肝臟脂肪含量與藥物劑量存在劑量相關效應(Dose dependent effect)：安慰劑組為3.21±11.09％，低劑量組為-7.65±6.98％，高劑量組為-13.91±10.65％。與安慰劑組相比，Oltipraz 60 mg組的BMI和NAS顯著降低。然而，胰島素阻抗，肝臟酶和發炎細胞因子的組間變化是並沒有顯著差異。

第七個臨床三期藥物為Madrigal公司的Resmetirom。在phase IIb中， 共招募125 名成人NASH患者(biopsy纖維化1-期且經 MRI-PDFF檢測肝臟脂肪組分≥ 10%)，服用Resmetirom治療3個月後，Resmetirom組的肝臟脂肪減少了32.9%，安慰劑組減少了 0.4%。第36周時，Resmetirom組的肝臟脂肪減少了37.3%，安慰劑組減少了8.5%，達顯著統計差異。此外， 肝纖維化亦有改善現象。2019年Resmetirom已執行phase III，預計2024年完成。

第八個臨床三期藥物為Cirius公司的MSDC-0602K。MSDC-0602K是一種新型胰島素增敏劑，用於治療NASH合併糖尿病患者。在phase IIb中， 共402名NASH患者給予52周的MSDC-0602K 62.5 mg、125 mg、250 mg， 或安慰劑組。結果顯示，MSDC-0602K 250 mg顯著降低患者的 NAS（降低 ≥ 2 分），並且無肝纖維化惡化（42.6% vs. 27.7%；p=0.029）。在肝臟酶方面，與 baseline相比，125 mg和250 mg劑量組中達到ALT 正常化水準的患者比例分別為20.8%（p=0.019）和 33.3%（p＜0.001）。此外，所有MSDC0602K劑量組都顯示了對血糖控制的生物指標糖化血色素（HbA1c）有顯著改善。MSDC-0602K預計2021年8月啟動phase III臨床試驗，預計於2023年11月完成。

第九個臨床三期藥物為Galmed公司的Aramchol。在phase IIb中，共402名NASH患者給予600 mg Aramchol、400 mg及安慰劑組中，結果顯示在52周時，服用600 毫克Aramchol患者的肝臟脂肪率較安慰劑組有明顯改善（p=0.0045），改善率超過5%的患者人數亦明顯多於安慰劑組 （p=0.0279）。此外，600mg Aramchol還在NASH症狀緩解（無肝纖維化加重情況下）、肝纖維化改善、降低肝硬化進展等方面有明顯療效。之後Galmed又進行了一項開放標籤、交叉、PK I 期臨床試驗。該試驗結果顯示，每天兩次服用300mg Aramchol可導致24小時血漿濃度顯著高於每天一次服用600mg組（P<0.0001）。因此，在2019年啟動的phase III臨床試驗中，Aramchol給藥方式調整為每日2次，各300mg，預計收案2000人， 2027年完成。

第十個臨床三期藥物為Novo Nordisk A/S公司的Semaglutide。在phase II中，320名NASH患者被隨機分配到安慰劑組或3個劑量(0.1, 0.2, 0.4 mg) 的Semaglutide皮下注射72周，主要療效指標是NASH緩解而無肝纖維化惡化。結果顯示此3個劑量與安慰劑組相較均達到顯著統計差異，其中0.4 mg Semaglutide組中58.9%患者的 NASH 症狀得到消除(安慰劑組數值為17.2%)。同時，接受Semaglutide治療的患者在肝纖維化指標方面也得到了改善，轉氨酶等肝功能指標也得到了顯著改善。此外，Gilead與Novo Nordisk兩家公司將合作進行一項臨床IIb試驗 （Double blind, placebo control）以Novo Nordisk的Semaglutide (GLP-1 agonist)以及Gilead 研究中的cilofexor (FXR agonist) 和firsocostat (ACC inhibitor)的固定劑量組合的安全性和有效性、單獨或聯合治療NASH引起的代償性肝硬化（F4）患者。 對大約440名患者進行的四組研究將評估治療對肝纖維化改善和NASH解決的影響，並將於2021年下半年開始招募。這項新的phase IIb臨床試驗研究建立在 先前IIa臨床試驗概念驗證研究的積極結果之上，該研究於2020年11月在Liver Meeting Digital Experience™ 上發表，該研究在108名NASH和輕度至中度肝纖維化。該研究達到了Primary endpoint，證明所有受試者在24週內都具有良好的耐受性，最常見的不良事件是胃腸道不適。在所有組別中，5-14%的病人因不良事件停止試驗治療。

在止痛藥方面：

現行販售乙醯胺酚止痛藥雖占有龐大市場，因會造成肝損害的風險，各國主管機關係規範於藥品仿單上加註肝傷害之警語，然而國際各大藥廠多年來均未研發出無肝毒或低肝毒之止痛藥。欣耀所開發之無肝毒止痛新藥，服用可達安全劑量的20倍仍不會中毒，未來甚至有可能可以完全取代現有的乙醯胺酚止痛藥，故目前市場上的各大藥廠可能是欣耀潛在合作夥伴抑或是競爭者。

市場未來之供需狀況與成長性

A.脂肪肝藥市場

臨床上所謂 「 脂肪肝 」 是指肝臟內的脂肪重量超過肝臟重量的5%，或肝組織切片中有超過10%以上肝細胞有脂肪空泡病變現象 。 脂肪肝過去大都被認為是較良性且可逆的疾病 ， 因此較不被重視 ， 但近年來研究發現 ， 脂肪肝是導致肝臟纖維化 、 肝硬化 ， 甚至是肝癌的主要原因之一 ， 再隨著肥胖人口增加 ，亦有增加之趨勢 。

目前在北美、南美、日本、北歐、南歐、澳洲及中東地區之脂肪肝疾病（Fatty liver disease, FLD）研究 ，發現有10-39%的盛行率，而死後病理解剖組織病理學檢查中，其盛行率約在20%上下；其中肥胖者中FLD的盛行率則高達57-74%（是正常人的4.6倍），其中20-25%存有脂肪肝炎病變，罹患肝硬化者亦佔2-3%；在第二型糖尿病患中約有75%罹患FLD。臺灣地區近三十年來， 由於經濟環境及飲食的改善， FLD盛行率亦有逐年增高趨勢，近年來盛行率約12-37%，其中非肥胖者盛行率約10%，而屬病態肥胖者 （BMI大於30者） 盛行率則高達80%。目前FLD尚無特定療效的理想治療藥物 ， 治療方針主要是改善潛在危險因子或使用藥物控制慢性疾病的進展為主。

欣耀委託中華民國藥品商品化中心（DCC）針對非酒精性脂肪肝病，進行美國、日本、法國、德國、義大利、西班 牙 、 英國七個區域市場分析 ， 綜合Datamonitor 、 Globaldata Pharma 、eTrack、Med TRACK、Frost & Sullivan Growth Partnership Services 等資料庫， 估計上述七個區域整體的非酒精性脂肪肝炎藥物市場，將於2026年達到253億美元的規模，年複合成長率高達45%。

B. 止痛藥市場

1) 止痛藥市場的分類

止痛藥依其特性可分為鴉片類止痛藥（ opioid analgesic）與非鴉片類止痛藥 (non-opioid analgesic)。前者如Morphine、 Hydrocodone、Codeine等具強效的麻醉性止痛藥，具癮性， 屬管制處方藥品 (Prescription Medications)，需經醫師處方才能使用，多用於癌症或大範圍創傷所引發的嚴重疼痛。而非鴉片類止痛藥屬於非處方藥品 (OTC Medications)，包括非類固醇類抗發炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)與乙醯胺酚(Acetaminophen，AAP)等，AAP為常見於Panadol(普拿疼)、Tylenol(泰諾)等藥品成分，而非類固醇類抗發炎藥 ，則如阿斯匹靈 (Aspirin)等藥品。

2) Acetaminophen市場 

根據Future Market Insight所出具Global Acetaminophen Market報顯示 ， 2021年全球乙醯胺酚市場 規模為94.401億美元，2021-2031年間將以複合年成長率4.1%逐年成長， 2031年底可望達到140.6 億美元之市場規模。其中，OTC（非處方藥 ）市場於2021年係以佔比91.6%約86.4億美元之市場規模主導全球乙醯胺酚市場。此外，全球乙醯胺酚市場 中，北美與歐洲分別以33%與26.3%之 佔比分居全球領導性市場，市場規模分別為31.142億美元與24.87億美元。

以下為欣耀生醫各項研發產品及進度: