來簡單理解一下興櫃新藥公司，精神分裂症，失智症，憂鬱症新藥公司，心悅(6575.TW)。
心悅專注於新藥研發，在CNS領域優先聚焦精神分裂症、憂鬱症、失智症，希冀提供嶄新且安全的治療以滿足龐大的需求，其中精神分裂症已獲得兩項美國FDA突破性治療認定(BTD)。至於COVID-19則優先針對輕症開發適用於各種變異株的口服藥物，以填補疫苗保護不及之處。共計八項研發新藥獲准進入人體臨床試驗。
全球精神分裂病患約2100萬人，自1993年第二代藥物Risperdal核准上市後，將近三十年沒有新機轉藥物。全球重度憂鬱症患者逾3億人，自1987年”the wonder drug”百憂解之後，直到2019年才有兩個在使用上限制重重的新藥Spravato、Zulresso問世。失智症可選擇的藥物屈指可數，效果更是令人失望，2021年Aduhelm意外在美獲准上市， 造成極大爭議，歐洲則拒絕其上市申請。與腫瘤領域相比，精神分裂、憂鬱、失智在新藥開發上甚為緩慢，需求卻是快速增加。
心悅研發之新機轉新藥已有許多重要的人體實驗結果，比起現有藥物具有更好的療效，且幾無副作用。針對精神分裂除可改善幻覺、妄想等正性症狀，亦可改善尚無治療的負性症狀(如社會退縮、動機缺乏)與認知功能缺損(如記憶力、注意力降低)，針對憂鬱症可以快速達到症狀緩解並降低自殺意念，針對輕度失智症可提升認知記憶功能，而非僅延緩病症惡化，這些都說明心悅產品具備強烈的差異性以及強大的銷售潛力。
在新冠肺炎方面，Omicron變異株使得全球確診數目急遽攀升，雖然重症住院率及致死率遠較先前為低，但傳染力卻更強，除了嚴重威脅生命與健康，更打亂全球日常生 活秩序。現有的疫苗保護力顯著下降，輕症治療藥物更顯重要，猶如流感疫苗之外仍須有口服藥物克流感(Tamiflu)，甚至可以提供預防性投藥的保護。抗體藥最早獲得輕中症緊急使用授權EUA，但靜脈注射相當不便、費用高、且無法對抗各種變異株，必將被口服藥物取代。此外，人類已遭逢多種冠狀病毒侵擾，例如SARS、MERS，1889年造成百萬人死亡的俄羅斯大流感，亦很可能是冠狀病毒OC43所造成，故藥物開發策略必須也能對抗各種冠狀病毒，超前部署，防患未然。心悅Pentarlandir即具備對抗各種變異株、 新舊冠狀病毒的潛力。
產業現況與發展
(1)精神分裂症、憂鬱症藥物市場
1993年第二代精神分裂症藥物Risperdal核准上市後，市場規模於十餘年間成長十多倍，處方箋數量也增加一倍以上，顯見病患對新藥的期待，然這類在當時被譽為 「劃時代的藥物」，除了減少老藥常見的錐體外症候群(Extrapyramidal symptoms)之嚴重副作用外，在療效上並未有革命性的進展。從美國知名CATIE大型臨床研究得知， 第二代藥物的療效並未勝過第一代老藥(奮乃靜Perphenazine)，病人服用新藥後仍然感覺混亂、喪失情緒、社會疏離。只有26%的病人能完成計畫預定的18個月研究， 使用新藥Quetiapine、Risperidone、Ziprasidone的病人甚至比使用老藥Perphenazine的病人更早放棄治療，放棄治療的中位數分別是4.6個月、4.8個月、3.5個月，皆遜 於Perphenazine的5.6個月。就精神分裂療效指標PANSS量表以及CGI-Severity量表來說，Perphenazine亦較優，僅略遜於Olanzapine。使用Olanzapine放棄治療的中位數是9.2個月為最長，但所引起的三高代謝問題卻又最嚴重。
嚴格說來，當下精神分裂症的治療仍是基於1950年代的發現，以調控多巴胺受體治療正性症狀為主，未有太多突破，但在新藥開發上已不局限於調控多巴胺，例如NMDA功能低下的致病假說就補強了多巴胺理論不足：健康受試者服用NMDA受體拮抗劑K他命、天使塵後，表現出與精神分裂症相仿之症狀。更堅強的證據是2007年美國賓夕法尼亞大學醫學院神經學與神經科學部Joseph Dalmau醫師提出「抗NMDA受體自體免疫腦炎」(Anti-NMDA receptor encephalitis)，這是自體免疫系統IgG抗體攻擊NMDA受體，導致受體數量減少，NMDA系統功能降低，長期增益效果LTP減弱， 產生與精神分裂極為類似的各項症狀。紐約郵報記者Susannah Cahalan以親身經歷寫下Brain on Fire一書，在美國銷售超過百萬冊，中文版書名「我發瘋的那段日子」， NMDA受體與精神分裂症的關係更加廣為人知。
現今除了心悅與Neurocrine Biosciences (2020年授權自日本武田TAK-831)以抑制右旋胺基酸氧化酶來促進NMDA受體功能外，還有Boehringer Ingelheim採取抑制甘胺酸回收、Novartis採正向異位調控PAM (positive allosteric modulator, 2020年併購自Cadent Therapeutics)來提高NMDA受體功能，可見此機轉確實受到重視，更早之前還有Roche之Bitopertin。Boehringer Ingelheim是繼心悅之後，第二家以調控NMDA受體而獲得BTD。
另有Sunovion調控痕量胺相關受體(trace amine-associated receptor)、Karuna調控蕈鹼類受體(muscarinic receptor)，這兩家公司的二期臨床數據頗為正向，皆已進入三期臨床，Sunovion是第二家在精神分裂症上取得BTD者。調控蕈鹼類受體是近幾年熱門靶點，除了進展最快的Karuna，尚有Cerevel、Neurocrine、Acadia等公司，再鼎醫藥甚至從Karuna授權取得大中國區開發權利。另有Roche、Lundbeck、Merck等嘗試開發磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制劑，惟未有正面結果。下表為近年精神分裂新藥的臨床概況，包括急性發作治療、長期維持性治療、負性症狀治療、認知功能治療、 急性躁動等。
憂鬱症自百憂解Prozac上市後，多個同為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)的藥物也成為暢銷藥，如同精神分裂藥物市場一樣在十餘年間成長十多倍。但SSRI類及SNRI類(千憂解Cymbalta為代表)仍無法滿足龐大醫療需求，除了副作用外，藥物起效慢，往往需要數週才能減輕一半的憂鬱症狀，加上美國FDA黑框警告增加24歲以下病患的自殺風險，是故快速起效、降低自殺意念、低副作用是第三代抗鬱劑的開發方向。
基於K他命在臨床上的發現，透過拮抗NMDA受體開發快速起效的抗鬱藥蔚為風潮，J&J的Spravato已獲准用於難治型憂鬱症以及急性自殺意念自殺行為，但因多種不良反應之故，美國FDA要求實施藥品風險評估暨管控計畫(Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS)，病人僅可在通過認證的醫療院所接受治療，嚴重影響使用意願，有數據分析公司預估2029年銷售僅3.83億美金。Axsome以常見的止咳藥成分右美沙芬(dextromethorphan)拮抗NMDA受體，獲得BTD，FDA尚在審查其新藥上市申請。另有Sage、Praxis、Eliem等調控GABA受體，Sage已經執行多個三期臨床試驗， 進展速度最快。根據美國國家精神衛生研究所統計，2017年美國成年重度憂鬱患者達1730萬人，約50%沒有尋求藥物治療。
精神疾病藥物需求極為龐大，但在開發上卻不易有重大突破，Zoloft、Efexor、 Risperdal、Aricept、Zyprexa、Seroquel、Geodon、Cymbalta、Abilify等暢銷藥物先後在2005-2015年間失去專利保護，大藥廠們面臨「專利懸崖」的窘境，除J&J在2019年推出Spravato，其他並未開發出新穎的藥物，輝瑞和GSK甚至退出該領域的研發。小型新藥公司反而相對活躍，取得BT者多為此，如 Acadia、Axsome、Sage。
(2)失智症及認知功能障礙藥物市場
在2021年之前僅有兩類藥物獲美國FDA核可治療失智症，即乙醯膽鹼酯酶抑制劑(Aricept、Exelon、Reminyl)及NMDA受體拮抗劑(Namenda)，其中Aricept和Namenda全球市佔率超過八成，但合計年銷售高峰僅60多億美金，這數字只約略等於一個精神分裂藥Seroquel，主因是療效很有限，使用意願不高。Aricept臨床數據顯示，用藥組與安慰劑組拉開差異並非用藥組病人認知功能獲得顯著改善，而是安慰劑組病人的認知功能下降，代表這類藥物只能延緩病情惡化，無法真正解決疾病的原發問題。
近二十年另有嘗試從β類澱粉蛋白、Tau蛋白尋求突破，但一一遭到挫敗，這類機轉最多也僅能減緩惡化速度，是故Aduhelm獲得藥證引起極大爭議，Lecanemab、 Donanemab、Gantenerumab 先後於半年中取得BTD亦前所未見。Aduhelm上市首半年銷售僅300萬美金(2021.6.7 核准)，藥價甚至從5.6萬美金減半為2.8萬，美國聯邦醫療保險與補助服務中心(Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS)做出最終給付族群裁決，僅限參與由美國國家衛生研究院(NIH)執行的臨床試驗的受試者，可以說為此爭議下了結論。
全球失智人口約5000萬人，美國大約800萬人患有失智症，其中580萬人屬於阿茲海默症失智，預估美國AD患者在2050年時將超過1300萬人。美國自2000年以 來，因為阿茲海默症死亡的比例由17.6%顯著攀升至37.3%，這正說明人類平均壽命雖然不斷延長，但對最棘手的失智問題仍束手無策。
除心悅透過活化NMDA受體來開發認知功能相關藥物，尚有Sage、Boehringer Ingelheim、Neurocrine Bioscience，由於NMDA受體與大腦長期增益效果有密切關係， 此機轉有其合理的科學基礎。另外還有數家針對TREM2以降低β類澱粉蛋白、Tau蛋白、Cassava採穩定filamin A蛋白的機轉、Athira活化HGF、Cortexyme抑制牙周致病菌、Anavex活化Sigma-1受體、Annovis改善大腦神經軸突傳導等等，如此多樣的研發機制正可說明失智症成因相當複雜且無定論，請參考以下列表。
失智症讓人束手無策，其併發之行為精神異常(Behavior and Psychological Symptom of Dementia, BPSD)更是令病患與照護者雪上加霜，病患可能產生憂鬱、焦慮等情感症狀，也可能伴隨妄想、幻覺、錯認等精神病症狀，也可能出現躁動、攻擊行為、重複行為、睡眠障礙、日落症候群等行為症狀。不同失智症、不同失智階段，其BPSD的發生率亦不同，例如路易氏體失智出現視幻覺的機率顯著高過阿茲海默症與血管型失智。目前並無核准之治療藥物，現實上存在以精神分裂病藥物off-label use，但美國FDA加註黑框警告增加老年人死亡風險，據研究可能增加1.6-1.7倍死亡率。
Acadia獲得失智症相關精神異常BTD的Pimavanserin，其三期臨床設計採預防復發(relapse prevention)，結果證明對Pimavanserin有反應的病人，持續使用該藥會降低精神異常發作的機率，但2021年4月美國FDA對其補充藥證申請(sNDA，因為Pimavanserin早先已獲准用於帕金森氏症之精神異常)提出完全回覆信件(complete response letter, CRL)，經與FDA開會溝通之後將適用病患限縮為阿茲海默失智症的精神異常，現已重新提出sNDA。2020年4月Axsome阿茲海默躁動三期臨床達標，在Cohen-Mansfield Agitation Inventory激動情緒行為量表顯著優於安慰劑組，因而獲得BTD，現已在進行三期臨床。BioXcel老藥新用Dexmedetomidine，其初步臨床結果顯 示服藥兩小時後可快速降低躁動，亦獲得BTD。Karuna的KarXT可能有類似donepezil延緩失智的好處，另也證實可顯著改善精神異常，後續臨床值得關注。
BPSD嚴重缺乏治療，心悅Tannquilynne (SND51)為DAAO抑制劑，除了企圖治標--改善BPSD，也企圖治本--改善認知、記憶。
(3)新冠肺炎藥物市場
吉利德科學之Veklury (即瑞德西韋Remdesivir)為目前唯一獲得美國FDA正式核准之治療藥物，適用於住院之中重症病患，2021年銷售55億美金，2022年初另獲核准用於非住院之高風險病人。針對輕中症，Regeneron的抗體雞尾酒療法REGEN-COV (Casirivimab + Imdevimab)雖然給藥不便，但因當下嚴重缺藥，病人無可選擇，2021年銷售高達75億美金，禮來Bamlanivimab + Etesevimab銷售亦有22億美金之多，由於這兩款抗體藥物對於Omicron變異株不具活性，已遭FDA修改其使用範圍。另由於輝瑞Paxlovid、默沙東Lagevrio口服藥物已取得EUA，抗體藥物勢難與其競爭。輝瑞預估 2022年Paxlovid銷售額220億美金，基於Paxlovid在降低重症風險的指標上遠優於Lagevrio，預期將獲得較高的市占率。COVID-19或已流感化，藥物銷售之長期趨勢當 可參考Tamiflu的歷史經驗，每年都有穩定來自政府採購的需求，一旦出現大流行， 銷售也隨之爆發。抑制主要蛋白酶(main protease, Mpro)與 RdRp 類藥物均不易受病毒突變影響，然前者安全性較優，預期是其他藥廠開發口服藥物的主流機轉。
SARS-CoV-2不會是最後一個侵襲人類的冠狀病毒，必須備好「泛冠狀」病毒藥物以防患未然。心悅SNB系列針對的靶點就是不易產生變異的Mpro，故具有對抗各種冠狀病毒的潛力。
NMDA系統是神經發展、神經可塑性、學習、認知及記憶的核心基礎，心悅致力於探究NMDA系統的調控機轉，除了精神分裂症、重度憂鬱症、失智症，這種治療機制還可能適用於強迫症、過動症、自閉症、下背痛、創傷症候群、多發性硬化症、脊髓側索硬化症(漸凍人)等疾病。
心悅以三種技術平台促進NMDA系統平衡，心悅靈活運用三種策略調控NMDA受體，精確判斷不同適應症所對應的調控策略，
(1)SND1
SND1是右旋胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase inhibitor, DAAO)抑制劑，可抑制DAAO對D-serine的代謝，故可提高突觸間D-serine濃度而活化NMDA受體。心悅已證實SND1對精神分裂症之正性、負性、認知症狀的療效，現將SND1產品線規劃為SND11青少年精神分裂症、SND12難治型精神分裂症、SND13成人精神分裂症、 SND14輕度失智症。
(2)SNG1
SNG1是第一型甘胺酸轉運蛋白(glycine transporter-1, GlyT-1)抑制劑，可抑制神經細胞對突觸間隙甘胺酸的回收，而其本身也可成為NMDA受體甘胺酸結合位的共同促進劑(co-agonist)，兩者作用都可活化NMDA受體。心悅創辦人是首位報導利用基因剔除模式來研究此基因對記憶力及精神症狀的影響，也是第一個以人體試驗證實其在精神分裂症、強迫症及憂鬱症的療效。現將SNG1產品線規劃為SNG12，適應症為重度憂鬱症及自殺症狀。
(3)SNA1
SNA1是NMDA受體之部分促進劑/抑制劑(partial agonist/antagonist of NMDA receptor)，即NMDA受體功能偏低時具促進劑作用拉高到50%，偏高時則具抑制劑作用壓低至50%，此特殊雙重作用可使NMDA受體功能維持在50%。心悅創辦人發現於低劑量下可治療精神分裂症的負性症狀及老人失智症，亦有多篇學術文章闡釋動物模型與人體試驗發現，此標的可能有助於自閉症、恐慌症、創傷後症候群與難治型憂鬱症之治療。心悅優先規劃為SNA11，適應症為難治型憂鬱症及自殺症狀。
(4)SND5
SND5與SND1同為DAAO抑制劑，除可提高突觸間隙D-serine濃度而活化NMDA系統的功能外，還可拮抗β澱粉樣蛋白、Tau蛋白，具有抗氧化、抗發炎，抑制乙醯膽鹼酯酶的多重重要機制，且在動物認知模型實驗中證明其潛力。心悅早先透過SND14初步人體臨床試驗證明，抑制DAAO可恢復輕度失智症患者之認知功能，是故規劃為SND51用於更棘手的失智症及其併發之精神異常。
(5)SNB01
SNB01體外試驗發現具有雙重對抗新冠病毒的重要機制，一是抑制跨膜絲胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)水解病毒棘蛋白，病毒就無法經血管張力素轉化酶2(ACE2)進入人體細胞；第二個機制是抑制新冠病毒主要蛋白酶切割病毒多蛋白，抑制病毒複製。SNB01還有抗發炎對抗細胞激素風暴的功效，以免病情惡化。預計SNB01有潛力對抗各種新冠病毒變異株，也有潛力對抗各式冠狀病毒，心悅規劃為SNB011針對新冠肺炎輕症患者。心悅還發現SNB01可以抑制多種流感病毒株，未來或有潛力在COVID-19、 流感雙重疫情下提供更完整的保護。
競爭情形
在精神分裂症新藥領域，Sunovion、Karuna已在進行三期臨床，由於機轉不同於調控NMDA受體，與其說是競爭，不如說可提供患者多元選擇以尋求個人的最佳療法，提高就診率，共榮共享共同創造市場。Karuna創辦人Steve Paul博士是CNS領域之產官學界大師，在NIH服務18年，在禮來17年促成Zyprexa、Cymbalta兩個重磅大藥問世， 1999年擔任中樞神經領域最重要學術殿堂ACNP的會長，他也是Sage Therapeutics、 Voyager Therapeutics的共同創辦人，是故Karuna的研發進展受到許多關注。
在憂鬱症新藥領域，2019年三月美國FDA核准Spravato用於難治型憂鬱症、 Zulresso用於產後憂鬱症，前者阻斷NMDA離子通道，後者調控GABA受體，與傳統調控血清素、正腎上腺素不同，可稱為突破，均獲得BTD，唯因給藥不便而嚴重限制其銷售，如Zulresso必須連續靜脈注射60小時，藥價高達34000美金，2020年僅銷售660萬美金。其他開發中藥物處於領先地位的有Axsome之AXS-05，使用常見之止咳藥物成分右美沙芬拮抗NMDA受體，三期臨床達標，已提出新藥上市審查NDA。Sage之Sage-217調控GABA受體而快速降低憂鬱症狀，預計2022年下半年提出NDA。Sage、 Axsome開發之口服新藥與心悅藥物機轉不同，與其說是競爭，不如說可望提高就診率，提供患者多元選擇以尋求個人的最佳療法。
在失智症新藥領域，如前文列表，研發機轉更加多樣化，但距離開發完成尚遠， 「競爭」還不足以成為議題。BPSD領域亦然，研發中藥物皆只能針對「躁動」治標， 無法針對「失智」治本，所謂「競爭」也還不是議題。
在新冠肺炎輕症領域，抗體藥物給藥不便、費用高，難與口服藥物競爭。至於口服藥物，輝瑞所代表的Mpro機轉的臨床數據顯著優於默沙東的RdRp類藥物，且較無安全性疑慮，預計心悅主要競爭者可能會是輝瑞、塩野義等同為Mpro機轉藥物。由於輝瑞Paxlovid適用者限於健康狀況屬高風險的病人，且Paxlovid與非常多種藥物具有交互作用造成使用上的限制，心悅認為口服藥物在開發上還有很大的突破空間。
以下是心悅的Pipeline:
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